Nature｜中国科学技术大学孙成/刘连新团队：利用空间多组学+AI，开发出肝癌复发预测系统

生物世界智药邦 2025年03月23日 00:03

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因（仅次于肺癌和结直肠癌），术后复发率约为70%。准确预测肝细胞癌复发风险，有助于优化临床管理并改善患者预后。

然而，现有的分期系统（例如TNM、BCLC），在准确预测肝细胞癌复发方面仍有改进空间，尤其是对于早期肝细胞癌。预测效果不佳的一个潜在原因在于，这些方法未能充分考虑肿瘤微环境（TME）内的空间异质性（例如免疫细胞的分布）和相互作用。

2025年3月12日，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）/中国科学技术大学生命科学与医学部孙成教授、刘连新教授团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence的研究论文。

该研究通过整合空间多组学数据和人工智能（AI）分析，提出了一个基于空间免疫特征的新型肝细胞癌（HCC）复发预测系统——TIMES（肿瘤免疫微环境空间评分系统），并通过功能试验阐明了肝细胞癌复发的免疫学基础，揭示了SPON2在NK细胞功能中的关键作用，为改善肝细胞癌预后和癌症免疫治疗策略带来了双重突破。

肝细胞癌（HCC）中的肿瘤微环境（TME）具有显著的空间异质性，不同肿瘤区域的免疫细胞组成各不相同。

先天免疫系统的自然杀伤细胞（NK细胞）细胞已成为早期肝细胞癌潜在的预后指标。NK细胞活性增强以及其在肿瘤内的浸润程度提高，与生存结局改善有关。然而，患者肿瘤内NK细胞的确切空间分布及其对预后的潜在影响尚未得到充分表征。

此外，肿瘤内免疫细胞的空间分布与转移复发有关，这表明免疫细胞在肿瘤不同区域的定位可能会影响肝细胞癌的复发。

尽管如此，目前的临床策略主要依赖于对肿瘤特征的组织病理学分层，而未考虑肿瘤内免疫细胞表型的空间背景，这需要对全切片图像（WSI）进行分析以及借助人工智能（AI）驱动的空间分析。

为了解决这些局限性并充分发挥空间免疫分析的潜力，研究团队将空间转录组学、蛋白质组学和多重免疫组化（mIHC）数据与人工智能（AI）驱动的分析相结合，从而能够描绘出肝细胞癌（HCC）组织侵袭前沿（IF）和肿瘤中心（TC）中NK细胞的空间分布情况及其与术后复发的相关性。

基于这些发现，研究团队开发并验证一种基于关键免疫标志物空间表达模式的预测肝细胞癌复发风险的评分系统——TIMES（Tumour Immune MicroEnvironment Spatial，肿瘤免疫微环境空间）。

此外，研究团队通过体外和体内模型阐明了SPON2+ NK细胞在肝细胞癌（HCC）进展和复发中的功能作用，为观察到的预后模式提供了机制上的见解。利用WSI分析和AI驱动的空间分析，研究团队将肝细胞癌（HCC）患者的危险分层推进到了现有临床因素之外。TIMES评分系统在肝细胞癌（HCC）的预后准确性方面迈出了新的一步，而功能研究阐明了肝细胞癌复发的免疫学基础。

具体来说，通过空间转录组学，发现了非复发患者的肿瘤侵袭前沿（IF）富集CD3-CD57+成熟NK细胞，其密度与无病生存期显著正相关；通过多重免疫组化（mIHC），验证了IF区域高密度CD57+ NK细胞对预后的独立预测价值。

通过空间转录组学、蛋白质组学和单细胞RNA测序，研究团队筛选出5个空间表达模式与复发相关的基因：SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM、HLA-DRB1。通过基于 XGBoost的机器学习算法，整合这几个标志物的空间分布（分布于IF、TC区域），研究团队构建了TIMES评分系统。

在231例肝细胞癌患者的多中心队列中，TIMES评分系统的预测准确率达82.2%，特异性达85.7%，显著优于TNM系统和BCLC系统（准确率在51%-53%）。

图1 开发用于HCC复发风险分层的TIMES评分系统

研究团队进一步解析了SPON2+ NK细胞的功能机制，SPON2+ NK细胞高表达IFNγ和穿孔素，增强对肿瘤的浸润和细胞毒性，并通过IFNγ信号与CD8+ T细胞直接接触，激活适应性免疫应答，抑制肿瘤生长。小鼠模型实验显示，在NK细胞中特异性敲除Spon2基因的小鼠，肿瘤生长加速，免疫细胞浸润减少，证实了SPON2在抗肿瘤中的核心作用。

总的来说，这项研究开发的TIMES评分系统可识别早期肝细胞癌（HCC）的高复发风险患者，辅助术后管理；发现并证实了SPON2作为NK细胞功能的关键调控因子，或为增强癌症免疫治疗（例如NK细胞疗法）提供新靶点。

此外，研究团队还提供了配套的在线工具（https://sun.times.ustc.edu.cn/），支持临床医生上传病理图像自动生成TIMES评分和复发风险预测的综合报告，从而推动精准医疗应用。

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）孙成教授、刘连新教授及新加坡科学技术研究局Joe Yeong教授为论文共同通讯作者；贾耿介教授（中国农业科学院深圳基因组研究所）、贺培崎博士（中国科学技术大学）、戴天力博士生（中国科学技术大学）与Denise Goh研究员（新加坡科学技术研究局）为论文共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x

本文转自【生物世界】公众号

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