Des protéines et des mutations : une nouvelle vision (moléculaire) des maladies neuro-dégénératives : Aspects moléculaires des maladies neurodégénératives

Abstract

Les maladies neurodegeneratives ont longtemps ete considerees comme mal definies, mal connues et mal traitees. Au cours des dernieres annees, les recherches sur la maladie d'Alzheimer se sont traduites par de nombreuses avancees qui permettent non seulement de mieux comprendre cette forme de demence mais aussi l'ensemble des maladies neurodegeneratives. Il apparait ainsi que de nombreuses maladies neurodegeneratives du systeme nerveux central correspondent a l'agregation d'une proteine specifique : la β-amyloide dans la maladie d'Alzheimer, la proteine tau dans la maladie d'Alzheimer et dans les demences fronto-temporales ainsi que la paralysie supranucleaire progressive et la degenerescence corticobasale, l'a-synucleine dans la maladie de Parkinson et la demence a corps de Lewy, la proteine PrP dans les maladies a prions, la SOD dans la sclerose laterale amyotrophique, les extensions de polyglutamine dans la choree de Huntington et d'autres pathologies, etc. Il est remarquable que, dans tous les cas, on ait identifie des mutations des genes codant pour ces proteines et capables de causer la maladie et que l'introduction du gene correspondant chez des souris transgeniques (ou d'autres animaux transgeniques) ait permis de creer des modeles animaux de ces affections. Ceci suggere que les proteines en question jouent un role determinant dans la pathogenese et qu'elles n'en sont pas de simples consequences. Les maladies neurodegeneratives sont donc des proteinopathies. Mais elles sont aussi des « networkopathies » dans la mesure ou les diverses proteines neuronales sont associees en reseaux. Il faut par ailleurs noter que toutes ces maladies sont liees au processus de vieillissement puisqu'elles n'apparaissent pas d'emblee. Ce fait suggere que l'anomalie (genetique ou non) portant sur une proteine determinee ne suffit pas a declencher le processus pathologique. L'evenement additionnel en cause, commun a toutes les affections neurodegeneratives, pourrait etre l'intervention de radicaux libres ainsi que le suggerent de multiples observations. Nous proposons donc ici la theorie selon laquelle les diverses maladies neurodegeneratives s'expliquent par l'addition de deux evenements pathogeniques: l'un specifique, lie a l'agregation d'une proteine particuliere dans le systeme nerveux, l'autre, non specifique et implique dans la senescence, lie a la production et a l'action deletere de radicaux libres. Cette interpretation unifiee debouche directement sur des hypotheses therapeutiques: l'elaboration de medicaments capables soit d'inhiber la production ou l'agregation des proteines specifiquement en cause dans les diverses pathologies (ou de favoriser leur elimination) soit d'inhiber la production ou l'action des radicaux libres dans le systeme nerveux. Les premiers devraient exercer une action ciblee sur les diverses maladies considerees, les seconds agir sur un large spectre de pathologies. Il est en outre concevable d'associer les deux approches.