De la découverte des gènes d’une maladie rare au développement d’un nouveau traitement médical des bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées

Abstract

Par des études génétiques de familles atteintes d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital isolés (HHC) les gènes codant pour des neuropeptides hypothalamiques, et leurs récepteurs ont été découverts. Un de ces neuropeptides, découvert en 2009 comme cause d’HHC, la neurokinine B (NKB), est exprimée au niveau de neurones hypothalamiques et est impliqué chez l’homme dans l’activation de l’axe gonadotrope grâce à leur effet stimulant sur la sécrétion pulsatile de GnRH. On « redécouvre » ensuite des travaux anciens ayant montré que des bouffées vasomotrices étaient associées à la sécrétion de neurokinines par des tumeurs carcinoïdes. On « redécouvre » aussi que des neurones hypothalamiques exprimant à la fois le récepteur à l’estradiol et NKB étaient hypertrophiés chez les femmes ménopausées. L’hypothèse fut logiquement faite que la levée du rétrocontrôle négatif de l’estradiol, qui s’effondre chez les femmes ménopausées, était responsable de l’augmentation de la NKB au niveau hypothalamique et que ce neuropetide pouvait être le neuromédiateur responsable du déclenchement des bouffées de chaleur. Cette hypothèse a été renforcée par le déclenchement de bouffées vasomotrices par l’administration intraveineuse de NKB. Des essais thérapeutiques prospectifs en aveugle versus placebo chez des femmes ménopausées ont ensuite montré de façon très claire et concordante l’efficacité de différents antagonistes de NKB sur les bouffées de chaleurs. Ils ont abouti à l’autorisation de la mise sur le marché en 2023 par la Food and Drug Administration (FDA) d’un de ces antagonistes NKB appelé Veozah® (fezolinetant) pour le traitement des bouffées de chaleur des femmes ménopausées. L’ensemble des études cliniques ayant abouti au développement de cette classe de médicament sera discuté au cours de cet exposé.