Conséquence de la perte fonctionnelle de la lysine déméthylase KDM1A sur la méthylation des histones, la conformation chromatinienne et expression génique dans l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales GIP-dépendante

Abstract

Introduction

L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales GIP-dépendante (GIP-HBMS) est liée à l’inactivation génétique de l’histone déméthylase KDM1A et touche majoritairement les femmes (sex-ratio 12:1). Les conséquences de la perte fonctionnelle de KDM1A sur la méthylation des histones, le remodelage chromatinien et l’expression génique, et son possible rôle dans l’inactivation du chromosome X ne sont pas bien connues.

Méthodes

Nous avons analysés les échantillons GIP-HBMS et les échantillons d’HBMS indépendante du GIP (contrôles) par RNA-seq, ATAC-seq et ChIP-seq (H3K4me2 et H4K9me2).

Résultats

Nous avons observé 993 gènes surexprimés et 399 gènes sousexprimés (p_adj < 0,05 et |logFC| > 1), et 4244 régions chromatiniennes différemment ouvertes et 3141 régions différemment fermées (p_adj < 0,05 et |logFC| > 1) dans GIP-HBMS par rapport aux contrôles. Il existe une corrélation linéaire entre l’ouverture de la chromatine et le profil transcriptomique (r = 0,58 et p < 2,2e-16). La région promotrice de GIPR figurait parmi les régions chromatiniennes les plus ouvertes ayant pour conséquences sa surexpression majeure dans GIP-HBMS. Nous avons identifié 45 gènes liés à l’X surexprimés et 8 sous-exprimés (p_adj < 0,05 et |logFC| > 1) dans GIP-HBMS, sans déséquilibre global du dosage des transcrits liés à l’X chez les femmes.

Conclusion/perspectives

La perte fonctionnelle de KDM1A entraine un remodelage majeur de la chromatine, ayant pour conséquence une dérégulation globale de l’expression génique. La surexpression des gènes liés à l’X suggère un défaut d’inactivation du chromosome X. Les analyses par FlashSeq-scRNAseq, et par ChIP-seq sont en cours.