巨噬细胞特异性乳酸脱氢酶的表达调节体外炎症功能

背景：在急性肾损伤中，巨噬细胞在调节炎症方面发挥着重要作用。经典活化巨噬细胞（M1）在分化过程中经历了剧烈的新陈代谢重编程，并上调有氧糖酵解途径以实现其促炎症功能。NAD+ 的再生对维持糖酵解至关重要，而最直接的途径是在乳酸脱氢酶 A（LDHA）的催化下将丙酮酸发酵成乳酸。我们之前的研究发现，LDHA 主要在小鼠肾脏肾小管近端表达，并随缺氧而增加。本研究通过探讨 LDHA 在体外巨噬细胞功能中的作用，研究其作为炎症治疗靶点的潜力：方法：从 LysM-Cre 转基因小鼠和 LDHA 基因缺失小鼠杂交得到的骨髓特异性 LDHA 基因敲除小鼠中分离出骨髓衍生巨噬细胞（BMDMs）。本研究使用 RNA 测序和 LC-MS/MS 代谢组学分析来确定 IFN-γ 刺激后 LDHA 缺失对 BMDM 的影响：结果：在 IFN-γ BMDMs 中缺失 LDHA 会显著改变巨噬细胞的活化和功能途径，并改变糖酵解、细胞因子和趋化因子基因的表达。在 LDHA KO BMDMs 中，与促炎巨噬细胞特征相关的代谢物浓度降低，而与抗炎相关的代谢物浓度升高。谷氨酸和氨基糖代谢途径受到 LDHA 缺失的显著影响。联合突变组学分析强调了Rap1信号、细胞因子-细胞因子受体相互作用、病灶粘附和MAPK信号代谢途径的变化：结论：巨噬细胞中 LDHA 的缺失会导致促炎症特征明显降低，同时抗炎症通路上调。这些研究结果表明，LDHA 可作为治疗炎症的靶点，而炎症是急性肾损伤发病机制的关键因素。