Intégration des données histo-pathologiques, biochimiques et génomiques dans le diagnostic des mitochondrio-pathies

Les mitochondriopathies sont des maladies cliniquement hétérogènes ayant pour cause des mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt), ou des gènes mitochondriaux de l’ADN nucléaire. Si les analyses par séquençage haut-débit (NGS) permettent d’obtenir l’intégralité du génome des patients atteints, l’interprétation de ces données reste très complexe, notamment pour les pathologies peu ou pas décrites. L’intégration des données histo-pathologiques, biochimiques ou d’analyses fonctionnelles est donc indispensable pour aboutir au diagnostic. Nous présentons ici 3 cas pour lesquelles cette analyse multi-disciplinaire a été nécessaire.

Une patiente de 34 ans est adressée pour syndrome tétrapyramidal, ataxie, et atteinte cognitive. L’IRM cérébrale retrouve une accumulation de fer dans les noyaux lenticulaires et la substance noire faisant suspecter une NBIA. Une biopsie musculaire montre néanmoins des anomalies mitochondriales en faveur du diagnostic de mitochondriopathie. Le séquençage de l’ADNmt retrouve une mutation non décrite du gène MT-CO2, dont la pathogénicité a été confirmée par étude enzymatique, Western-blot, et modélisation 3D de la protéine.

Un patient de 13 ans est pris en charge pour déficience intellectuelle modérée et atrophie optique. Un séquençage d’exome retrouve deux variants probablement délétère de SFXN4, pathologie pour laquelle seuls 2 autres patients ont été décrits. Une biopsie musculaire met en évidence des anomalies du réseau mitochondrial, et une étude enzymatique montre un déficit de l’activité de la chaîne respiratoire, permettant de confirmer le diagnostic. Un myelogramme permet également de préciser l’atteinte hématologique de cette maladie.

Un fœtus interrompu à 24SA pour agénésie du corps calleux et anomalies de la gyration a fait l’objet d’un séquençage du génome complet. Celui-ci a retrouvé la présence de 2 variants probablement pathogènes du gène NDUFAF5, responsable d’une mitochondriopathie décrite chez 15 patients uniquement en postnatal. L’examen neuropathologique a permis de préciser les anomalies cérébrales connues dans cette pathologie. Ce résultat a permis de réaliser un DPN pour une nouvelle grossesse, retrouvant une récidive chez ce second fœtus.