Maladies par expansion de polyglutamine

Les progrès récents réalisés dans les domaines de la génétique et de la biologie moléculaire ont profondément modifié la connaissance des maladies neurologiques héréditaires. Notamment, une nouvelle classe de mutations a été impliquée dans une quinzaine d'affections : il s'agit des mutations dynamiques ou mutations dites instables due à l'expansion de trinuclétodes répétés [7]. Ces trinucléotides répétés sont polymorphes dans la population générale, et il existe un seuil de répétitions, variable en fonction du locus considéré, audelà duquel le phénotype se manifeste. Les mutations sont qualifiées d'instables car le nombre de répétitions porté par l'allèle pathologique varie souvent au cours de sa transmission à la descendance.

Deux classes de mutations dynamiques sont décrites (tableau 1). La première classe regroupe les expansions généralement de grande taille situées dans des régions non codantes de gènes qui comportent des motifs (CGG)n, (CTG)n, (GAA)n ou (CAG)n. Ce type d'expansions est observé dans le syndrome de l'X fragile (FRAXA) et dans le retard mental lié à l'X (FRAXE), la dystrophie myotonique de Steinert, les ataxies cérébelleuses SCA8 et 12 (SCA, spinocerebellar ataxia) et l'ataxie de Friedreich. La deuxième classe regroupe les expansions de taille modérée de trinucléotides CAG ou GCG dans des régions codantes de gènes. Ce groupe d'affections comporte la maladie de Huntington, l'atrophie dentatorubro-pallido-luysienne, la maladie de Kennedy, cinq formes d'ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes et la dystrophie musculaire oculo-pharyngée.

Nous nous intéresserons ici aux maladies qui impliquent des expansions instables de trinuclétodies CAG dont la conséquence est une expansion de polyglutamine dans la protéine correspondante (tableau 2). Il s'agit de maladies neurodégénératives pour lesquelles aucun traitement autre que symptomatique n'est disponible et dont l'évolution est, pour la plupart, irréversible et fatale en 10 à 20 ans. Il s'agit de maladies de transmission autosomique dominante (sauf la maladie de Kennedy dont la transmission est récessive liée à l'X), qui partagent des caractéristiques cliniques communes parmi lesquelles le phénomène d'anticipation, c'est-à-dire un âge de début plus précoce et/ou une sévérité accrue de la maladie au cours des générations successives. L'anticipation résulte du caractère instable de ces mutations. Il a été postulé que l'expansion de polyglutamine dans ces protéines entraîne un gain de fonction impliqué dans la mort neuronale, cela par un méchanisme physiopathologique probablement commun à toutes ces maladies.