LC-MS/MS Investigation of nitrosamine impurities in certain Sartan group medicinal products available in Istanbul, Türkiye

Abstract

Nitrosamines (NAs) are molecules that include the nitroso functional group. In 2018, the US Food and Drug Administration (FDA) received its first report of NAs in pharmaceuticals. The fact that NA impurities are likely human carcinogens is relevant to these compounds. Furthermore, prolonged exposure to NA contaminants above safe limits may raise the risk of cancer. The goal of this article was to assess the amounts of six different NAs in Sartan group medicines purchased from formal pharmacies in Istanbul, Türkiye, using a validated LC-MS/MS assay. An LC-MS/MS-based analytical assay was undertaken. The separation was performed with a HR ODS 150 mm × 3.0 mm and 5-analytical columns, providing effective separation of major peaks from NA impurities. In mobile phase A, formic acid was 0.10% in water, while in mobile phase B, formic acid was 0.10% in methanol. The flow rate was 0.4 mL/minute, and the total runtime was 18 minutes with the gradient elution mode. The validation was conducted in line with ISO/IEC 17025 requirements. Up to 100 μg/L, linearity was determined using correlation coefficients (r² > 0.995) for all NAs. The limit of quantification values for all NAs analyses were below 1.0 μg/L. The mean recovery value obtained during the spike experiment was 95.18%, demonstrating the accuracy of the procedure. In addition, the accuracy was shown by a certified reference analysis, which yielded relative standard deviation and relative error values of 1.82% and 3.34%, respectively. During the intermediate precision testing, bias and relative standard deviation were 0.96 and 2.87%, respectively. Of the 75 study samples involving Sartan group medical products, no nitrosamine impurities were detected, demonstrating that pharmaceutical companies have adequate medication safety precautions in place in accordance with FDA and European Medicines Agency (EMA) regulations published to prevent NA contaminants in human medicinal products.

Les nitrosamines (NAs) sont des molécules qui incluent les groupes fonctionnels nitroso. En 2018, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a reçu son premier rapport sur les NAs dans les produits pharmaceutiques. Le fait que les impuretés des NAs sont cancérigènes pour l’Homme, une exposition prolongée à des valeurs au-dessus des limites de sécurité peut augmenter leur risque de cancer. Le but de cette étude était d’évaluer les quantités de six NAs différents dans des médicaments du groupe Sartan achetés dans des pharmacies officielles à Istanbul, Türkiye, à l’aide d’un test LC-MS/MS validé. Un test analytique basé sur LC-MS/MS a été entrepris. La disjonction a été réalisée avec un HR ODS 150 mm × 3,0 mm et 5 colonnes analytiques, permettant une séparation efficace des principaux pics des NAs. Dans la phase mobile A, l’acide formique était à 0,10 % dans l’eau, tandis que dans la phase mobile B, l’acide formique était à 0,10 % dans le méthanol. Le débit était de 0,4 ml/minute et la durée totale d’exécution était de 18 minutes avec le mode d’élution par gradient. La validation a été effectuée conformément aux exigences de la norme ISO/IEC 17025. Jusqu’à 100 μg/L, la linéarité a été déterminée à l’aide des coefficients de corrélation (r² > 0,995) pour tous les NAs. La limite des valeurs de quantification pour toutes les analyses des NAs était inférieure à 1,0 μg/L. La valeur moyenne de récupération obtenue au cours de l’expérience de pic était de 95,18 %, démontrant ainsi la précision de la procédure. De plus, la précision a été démontrée par une analyse de référence certifiée, qui a donné des valeurs d’écarts type relatifs et d’erreur relatives de 1,82 % et 3,34 % respectivement. Au cours des tests de précision intermédiaire, le biais et l’écart type relatif étaient de 0,96 et 2,87 %, respectivement. Sur les 75 échantillons d’étude impliquant des produits médicaux du groupe Sartan, aucune impureté de nitrosamine n’a été détectée, démontrant que les sociétés pharmaceutiques ont mis en place des précautions de sécurité adéquates pour les médicaments conformément aux réglementations de la FDA et de l’Agence européenne des médicaments (EMA) publiées pour prévenir les contaminants NAs dans les médicaments humains.