Pemodelan Farmakofor, Skrining Virtual dan Docking Kandidat Inhibitor Baru Protein Tirosin Kinase VEGFR2

Abstract

Reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 atau VEGFR2) memainkan peranan penting dalam angiogenesis tumor. Penghambatan jalur persinyalan biologisnya oleh senyawa kimia saat ini dianggap sebagai pilihan terapi yang efektif untuk pengobatan kanker. Penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi senyawa kandidat inhibitor baru VEGFR2 menggunakan metode pemodelan molekuler komputasional (in silico) yaitu analisis farmakofor, skrining virtual dan docking. Dari hasil penelitian diketahui bahwa senyawa N-(1-chloro-9,10-dioxoanthracen-2-yl)-2,6-difluorobenzamide menunjukkan afinitas yang lebih tinggi (-9,8 kkal/mol) terhadap protein reseptor kinase VEGFR2 dibandingkan dengan inhibitor turunan urea yang digunakan sebagai kontrol positif (-9,0 kkal/mol). Interaksi antara N-(1-chloro-9,10-dioxoanthracen-2-yl)-2,6-difluorobenzamide dengan VEGFR2 distabilkan melalui ikatan hidrogen dengan Cys917 dengan jarak 2 Å, interaksi hidrofobik dengan Glu883, Glu915, serta interaksi π-sigma dengan Val914 dan Leu838. Prediksi karakteristik toksisitas dengan metode Ames menunjukkan senyawa N-(1-chloro-9,10-dioxoanthracen-2-yl)-2,6-difluorobenzamide tidak bersifat mutagenik namun demikian dapat menginduksi kerusakan pada liver. Validasi, optimisasi struktur dan aktivitas lebih lanjut dari senyawa N-(1-chloro-9,10-dioxoanthracen-2-yl)-2,6-difluorobenzamide diperlukan untuk memverifikasi potensi inhibisinya dan juga dalam meningkatkan keamanan serta selektifitasnya untuk dapat dikembangkan sebagai kandidat obat kanker.