Substances with therapeutic potential affecting the Keap1-Nrf2-ARE pathway in age-related eye diseases

Abstract

Jednym z aspektów ciągłego postępu cywilizacyjnego, także w dziedzinie medycyny, jest wydłużenie się średniej długości życia, co ostatecznie prowadzi do starzenia się społeczeństw w krajach rozwiniętych i rozwijających się. Negatywnym przejawem tego zjawiska jest częstsze występowanie chorób związanych z wiekiem. Należą do nich między innymi choroby narządu wzroku takie jak: zaćma, jaskra, retinopatia cukrzycowa czy zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, które są najczęstszą przyczyną nieodwracalnej utraty wzroku wśród osób starszych. Wiek nie jest jedynym czynnikiem ryzyka rozwoju tych chorób, wśród innych można wyróżnić między innymi: styl życia, korzystanie z używek jak alkohol, nikotyna, ekspozycję na promieniowanie UV czy choroby towarzyszące na przykład cukrzyca. Jednak wspólnym czynnikiem w ich rozwoju jest stres oksydacyjny, a oko jest narządem szczególnie wrażliwym na jego działanie. Zwłaszcza siatkówka oraz komórki nabłonka barwinkowego siatkówki narażone są na niezmiernie duże obciążenie stresem oksydacyjnym nasilające się wraz z wiekiem. Organizm posiada wiele mechanizmów obrony antyoksydacyjnej, a jednym ze szlaków odgrywających istotną rolę, także w mechanizmach antyoksydacyjnych narządu wzroku, jest ścieżka sygnalizacyjna Keap1-Nrf2-ARE. Nrf2 jest jądrowym czynnikiem transkrypcyjnym pochodzenia erytroidalnego typu 2, który w cytozolu występuje w postaci kompleksu ze swoim inhibitorem czyli białkiem Keap1. W warunkach nie-stresowych czynnik Nrf2 jest przeznaczony do degradacji proteasomalnej, jednak w stanie stresu oksydacyjnego następuje jego oddysocjowanie i transdukcja do jądra komórkowego. W efekcie Nrf2 aktywuje ekspresję genów określanych jako elementy odpowiedzi antyoksydacyjnej. Odpowiadają one za syntezę cytoprotekcyjnych enzymów II fazy, do których zaliczamy: oksygenazę hemową 1, dysmutazę ponadtlenkową, S-transferazę glutationową czy ligazę γ-glutamylocysteiny. Z uwagi na fakt, iż stres oksydacyjny uczestniczy w mechanizmie rozwoju wielu chorób, potencjalnym celem terapeutycznym mogą być ścieżki sygnałowe obniżające jego poziom. Zwłaszcza wielotorowy wpływ na funkcjonowanie czynnika Nrf2 jako wszechobecnego w organizmie i modyfikacje ścieżki sygnalizacyjnej Keap1-Nrf2-ARE, wydają się być obiecującym kierunkiem w poszukiwaniu nowych form terapii, również w przypadku chorób oczu związanych z wiekiem. Wśród licznych substancji o potencjale terapeutycznym wpływających na aktywność szlaku Keap1-Nrf2-ARE należy wymienić związki pochodzenia roślinnego takie jak luteina, zeaksantyna, polifenole np. kwercetyna i resweratrol czy leki takie jak probukol i dobesylan wapnia.