POLYPHENOLS OF NATURAL ORIGIN AGAINST AGE-RELATED DISORDERS OF TISSUE HOMEOSTASIS

Abstract

Возрастные нарушения тканевого гомеостаза могут приводить к избыточной пролиферации клеток в виде опухолей и к разрастанию внеклеточного вещества в виде фиброзов. Снижает смертность и от того, и от другого, по эпидемиологическим данным, повышение содержания полифенолов (ПФ) в диете, включая флавоноиды, стильбены, лигнаны, куркуминоиды. То есть самые разные по структуре ПФ однонаправленно влияют на противоположные стороны баланса в тканевом гомеостазе: численность клеток, способных к пролиферации, и количество межклеточного вещества, не способного к ней. Общими для фиброзов и злокачественного роста являются трансформация фибробластов в миофибробласты (МФ) и эпителиально- и эндотелиально-мезенхимальные переходы клеток (ЭМП и ЭндМП) со сдвигом соотношения между клетками в сторону МФ. Усиленная способность МФ секретировать коллаген способствует фиброзу неопухолевой ткани, а ЭМП способствуют злокачественной прогрессии. На эти процессы влияют не сами ПФ, действуя на разные стерически соответствующие мишени, а продукты окисления ПФ, которые химически все являются сильными электрофилами. Связываясь с SH-группами цистеинов белка KEAP1 в комплексе с белком NRF2, они высвобождают NRF2, более всего известный как транскрипционный активатор генов, вовлеченных в антиоксидантную защиту. В настоящем обзоре внимание обращено на способность NRF2 препятствовать действию трансформирующего фактора роста-β1, которое усиливает превращение фибробластов в МФ и способствует ЭМП и ЭндМП, то есть повышает фенотипическую нестабильность клеток. Таким образом, действие ПФ против и канцерогенеза, и фиброзов может включать стабилизацию фенотипического состояния клеток, что может вносить вклад и в геропротекторное действие ПФ. Aging-related disorders of tissue homeostasis may lead to excessive cell proliferation in the form of cancer and to extracellular matrix expansion in the form of fibroses. Death rates attributed to both of the conditions are decreased, according to epidemiological evidence, upon increased dietary intakes of polyphenols, including flavonoids, stilbenes, lignans, and curcuminoids. That is, polyphenols, although they have very different structures, unidirectionally influence the two opposite sides of balance in tissue homeostasis: the cells, which are able, and the extracellular matrix, which is unable to proliferate. The common features of fibroses and cancer are the transformation of fibroblasts into myofi-broblasts (MF) and the epithelialand endothelial-to-mesenchymal transitions (EMT and EndMT), which shift cell proportions in tissues toward MF. The increased ability of MF to produce collagen promotes fibroses in non-cancerous tissues, and EMT and EndMT enhance cancer progression. These processes are influenced by not polyphenols themselves due to their interactions with different sterically suitable targets, but by polyphenol oxidation products, which are all highly electrophilic. By binding to the SH-groups of the KEAP1 protein complexed with the NRF2 protein, they release NRF2, which is generally known as a transcription factor involved in activating the genes implicated in cell antioxidant defenses. In the present review, attention is drawn to the published data about NRF2 ability to attenuate TGFβ1 signaling, which promotes fibroblasts conversion into MF and enhances EMP and EndMP, that is increases the phenotypic instability of cells. Thus, the anticarcinogenic and antifibrotic effects of polyphenols may both involve cell phenotype stabilization, which may contribute to the geroprotector effects of polyphenols.