Impact des R-loops sur le stress réplicatif induit par les oncogènes dans les cellules cancéreuses

Abstract

Replication stress is an alteration in the progression of replication forks caused by a variety of events of endogenous or exogenous origin. In precancerous lesions, this stress is exacerbated by the deregulation of oncogenic pathways, which notably disrupts the coordination between replication and transcription, and leads to genetic instability and cancer development. It is now well established that transcription can interfere with genome replication in different ways, such as head-on collisions between polymerases, accumulation of positive DNA supercoils or formation of R-loops. These structures form during transcription when nascent RNA reanneals with DNA behind the RNA polymerase, forming a stable DNA:RNA hybrid. In this review, we discuss how these different cotranscriptional processes disrupt the progression of replication forks and how they contribute to genetic instability in cancer cells. Le stress réplicatif correspond à une altération de la progression des fourches de réplication causé par une variété d’événements d’origine endogène ou exogène. Dans les lésions précancéreuses, ce stress est aggravé par la dérégulation de voies oncogéniques, qui perturbe notamment la coordination entre la réplication et la transcription du génome et entraine une instabilité génétique contribuant au développement du cancer. Il est maintenant bien établi que la transcription peut interférer avec la réplication du génome de différentes façons, telles que des collisions frontales entre polymérases, l’accumulation de supertours positifs de l’ADN ou la formation de R-loops. Ces structures se forment au cours de la transcription lorsque l’ARN naissant se réassocie avec l’ADN derrière l’ARN polymérase, formant un hybride ADN :ARN stable. Dans cette revue, nous discutons comment ces différents processus cotranscriptionnels perturbent la progression des fourches de réplication et comment ils contribuent à l’instabilité génétique des cellules cancéreuses.