De nouvelles molécules pour les infections fongiques ?

Abstract

Objectifs

Malgré l’apparition de nouveaux antifongiques, la morbidité des infections fongiques reste élevée et stimule la recherche de nouvelles molécules, soit dans des classes déjà connues, essentiellement triazoles et échinocandines, pour améliorer tolérance ou profil pharmacodynamique, soit vers des nouvelles classes d’antifongiques.

Progrès des triazoles

Parmi les triazoles, l’isavuconazole a un large spectre d’activité, une longue demi-vie, un large volume de distribution et de nombreuses données in vitro pour une efficacité anti-aspergillaire et anticandidosique. Des études de phase 3 sont en cours. L’albaconazole présente une excellente activité contre Candida, Cryptococcus et Aspergillus, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour le comparer aux autres azoles. Ces nouveaux triazoles conservent néanmoins à des degrés divers des interactions avec les cytochromes, sans mettre à l’abri des résistances croisées entre azoles.

Place des échinocandines

L’aminocandine, comme les autres échinocandines, ne possède qu’une formulation intraveineuse (i.v.). Son activité in vitro est excellente mais restreinte à Candida spp. et Aspergillus spp. Sa demi-vie longue permet d’envisager un rythme d’administration d’une injection par jour.

Nouvelles classes : le FG3409, premières études

Parmi les nouvelles classes d’antifongiques, une recherche innovante a été menée sur une « petite molécule », le FG3409. Cette dernière présente un spectre très large, incluant des isolats ou des espèces résistantes aux azoles ou à l’amphotéricine B. Les études pharmacocinétiques in vitro et chez l’animal montrent une bonne tolérance et un effet du même ordre que l’itraconazole ou la caspofungine. Cette molécule semble également posséder un bon profil pharmacocinétique, avec forme orale et forme i.v. et peu d’interactions médicamenteuses. Une autre démarche innovante est l’association d’un anticorps monoclonal anti-heat shock protein 90 (HSP90) à l’amphotéricine liposomale. Malgré un essai clinique prometteur, la recherche sur cette stratégie semble marquer le pas.

Objectives

Despite the avaibility of several new antifungal drugs, the morbidity of fungal infections remains high. Therefore, search of new drugs is spurred either in already known classes such as triazoles and echinocandins, to improve safety and pharmacokinetic profile, or in new class of antifungal drugs.

Improvement in triazoles

Among the triazoles, isavuconazole has a wide spectrum of activity, a long half-life, a large volume of distribution, and numerous in vitro data supporting its efficacy in invasive aspergillosis and candidiasis. Phase 3 studies are in progress. Albaconazole has very potent activity against species of Candida, Cryptococcus and Aspergillus although additional comparative studies with other azoles are necessary. Nevertheless, these new azoles keep some degrees of drug interactions and cross-resistance between azoles.

Place of echinocandines

Aminocandin, as the other echinocandins, has no oral route and its spectrum is restricted to species of Candida and Aspergillus. Aminocandin has an extended half-live, with a possible administration rhythm below one injection a day.

New classes: FG3409, 1^st studies

Among the new classes of antifungal drugs, FG3409, a “small molecule”, has been investigated. FG3409 has a wide spectrum, including species and isolates resistant to azoles or amphotericin B. Pharmacological studies in vitro and in animal models show a good safety and an efficacy in the same range as itraconazole and caspofungin. FG3409 has a good pharmacokinetic profile, with both oral and i.v. routes available, and few drug interactions. Another strategy is the concomitant use of human monoclonal antibody against Heat Shock Protein 90 (HSP90) and liposomal amphotericin B. Despite a promising clinical trial, development on this strategy seems to slow down.