Les nouvelles molécules anti-VIH : la place du raltégravir

Abstract

Objectifs

Décrire, parmi les nouvelles molécules anti-VIH, le développement de produits dont le mode d’action diffère des classes thérapeutiques classiques, les inhibiteurs d’intégrase.

Mode d’action

Le mode d’action de la première molécule de cette nouvelle classe, le raltégravir, a été fondé sur le principe de l’inhibition de l’insertion de l’ADN viral (rétrotranscrit à partir de l’ARN viral par la transcriptase inverse) dans l’ADN de la cellule hôte. Pour cette classe de produits, le mode d’action est celui d’inhibiteurs de transfert de brins (strand transfer inhibitors).

Études

Les études précliniques (MK005) ont confirmé l’efficacité du raltégravir in vitro, son innocuité chez l’animal. Les études cliniques de phase II chez les patients en échec thérapeutique sévère ont montré dans tous les bras de l’essai une diminution de la charge virale (2 log copies par millimètre après 24 semaines de traitement). Une augmentation des CD4 a été de 51–94 cellules par millimètre cube. Deux larges essais de phase III (essais Benchmrk) réalisés chez des patients en multiéchec ont permis l’enregistrement du raltégravir (patients en échec thérapeutique) en mettant en évidence un taux d’indétectabilité de la charge virale de près de 60 %. Un autre essai (Trio) chez des patients en multiéchec et multirésistance virale comportait une combinaison de trois molécules nouvelles : après 24 semaines de traitement, 86 % avaient une charge virale indétectable, confirmant l’intérêt de combiner plusieurs molécules antirétrovirales chez les patients en situation d’échec. Une étude (Startmrk) chez des patients naïfs de traitement comparant le raltégravir à l’éfavirenz en association dans les deux bras avec le ténofovir/emtricitabine confirme l’efficacité de cet inhibiteur d’intégrase avec un taux de succès de plus de 85 % des cas et une rapidité d’efficacité supérieure à celle du bras témoin. Peu d’effets secondaires sont observés avec le raltégravir comparés aux groupes témoins dans les différentes études. Bien qu’efficace et bien toléré, le raltégravir offre une faible barrière à la résistance avec l’apparition rapide de mutations de résistance dont le profil est croisé avec celui de l’elvitégravir.

Commentaires

Molécule d’une classe nouvelle inhibant l’intégration du virus dans le génome cellulaire, le raltégravir par sa puissance et son excellente tolérance, du moins à moyen terme, devrait occuper dans le futur une place prépondérante dans la thérapeutique antirétrovirale. Son évaluation dans des stratégies de traitements plus précoces comme au cours de la primo-infection ou des stratégies d’éradication est en cours.

Principles

Integrase is an essential HIV-1-specific enzyme that is an active target for antiretroviral drug development. Integrase has at least two functions: firstly, it catalyses the 3′ processing at both ends of the retrotranscribed DNA, stabilizing the protein and allowing it to transpose to the nucleus and, secondly, it inhibits strand transfer integration into the human DNA. Without integration, there can be no viral replication in the host cell.

Studies

Recently, a new class of drugs that specifically inhibits strand transfer has been developed. Two of these drugs are in late stage development: raltegravir, which has just been approved for use in treatment-experienced patients, and elvitegravir, currently in phase III trials. Raltegravir is dosed twice daily and has few drug–drug interactions since it is a drug metabolized through the UGTA1 pathway and not through the cytochrome P450 complex.

Clinical studies

In both treatment-naive and experienced patients, trials have demonstrated raltegravir to be highly effective. One of the very specific features of its activity is a rapid antiviral efficacy within few weeks compared to standard therapies.

Conclusion

Raltegravir has an excellent tolerability and can be combined easily to other new drugs.