首次体内碱基编辑降低胆固醇

首例 "一次性 "体内碱基编辑药物使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）基因水平高的人的胆固醇降低率达到剂量依赖性水平。Verve Therapeutics 公司公布了一项 1b 期临床试验的概念验证数据，该试验旨在测试 VERVE-101 这种单疗程体内碱基编辑疗法能否通过使肝脏中的丙蛋白转化酶 PCSK9 酶基因失活来持久降低血液中的胆固醇。对动脉粥样硬化性心脏病有天然抵抗力的人体内的 PCSK9 基因会发生罕见的失活突变，而杂合子家族性高胆固醇血症患者体内的 PCSK9 基因则会永久开启。在美国心脏协会的会议上，报告了对 10 名平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）为 193 毫克/分升的参与者进行治疗的第一阶段中期结果。接受最高剂量（0.6 毫克/千克体重）治疗的患者的低密度脂蛋白胆固醇降低了 55%，并在 6 个月后得以维持；接受 0.45 毫克/千克治疗的两名患者的低密度脂蛋白胆固醇降低了 39-48%。但该试验也凸显了可能存在的安全性问题，因为一名患者发生了非致命性心脏骤停，这可能与治疗有关。鉴于目前已有药理 PCSK9 抑制剂，有人担心基因编辑方法存在风险。赛诺菲公司（Sanofi）和再生元公司（Regeneron）生产的单克隆抗体 Praluent（alirocumab）、安进公司（Amgen）生产的 Repatha（evolocumab）以及诺华公司（Novartis）生产的 siRNA Leqvio（inclisiran）都能将家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇降低约 50%。不过，与传统的 CRISPR-Cas 技术相比，碱基编辑技术不会造成双链断裂，因此发生意外基因组重排的可能性较小。VERVE-101 由腺嘌呤脱氨酶 mRNA 与催化受损的 Cas9 切口酶和靶向 PCSK9 的引导 RNA 共价连接组成，包含在一个工程化的脂质纳米粒子中。腺嘌呤脱氨酶会在靶位点产生 A-T 到 G-C 的突变。VERVE-101 的试验仍在继续。Verve 还计划对另一种腺嘌呤碱基编辑 mRNA 加 gRNA 包装在 N-乙酰半乳糖胺脂质纳米粒子中进行试验，以关闭同型高胆固醇血症患者的肝 ANGPTL3 基因。