使 CAR-T 细胞中的 TGF-β 信号失活

越来越多的证据表明，转化生长因子（TGF）-β通路可能是优化实体瘤嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的理想靶点。Liang等人（2024年）在《细胞与分子免疫学》（Cellular & Molecular Immunology）杂志上报道，表达SMAD7的CAR-T细胞显示出良好的抗肿瘤疗效，并降低了全身毒性风险。然而，这种方法在消除实体瘤方面仍面临多重挑战。CAR-T细胞治疗实体瘤面临的挑战之一是免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其特点是存在高水平的涉及T细胞激活第二和第三信号的多种抑制因子。为了克服免疫抑制性 TME，一种可行的策略是清除或阻断 CAR-T 细胞上的共抑制通路，如 PD-1，以增强 CAR-T 细胞反应并恢复肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的功能 [1]。另一种方法是增强 T 细胞激活的第三个信号。这是通过在 CAR-T 细胞上转基因表达细胞因子或工程细胞因子受体来实现的。这种策略不仅能增强 CAR-T 细胞的扩增和持久性，还能增强它们在免疫抑制 TME 中的功能[2]。另一种方法侧重于调节 CAR-T 细胞对抑制性 TME 细胞因子的反应，其中最突出的是 TGF-β。TGF-β 因其对 T 细胞和巨噬细胞功能的影响而被认为是一种关键的免疫抑制因子 [3]。