CAF 亚群可促进早期膀胱癌的 LVI

发表在《癌细胞》（Cancer Cell）上的一篇新文章显示，癌症相关成纤维细胞（CAFs）亚群在促进早期膀胱癌淋巴管侵袭（LVI）方面发挥着关键作用。在这项研究中，对膀胱癌患者组织样本的LVI分析表明，早期患者的LVI与淋巴结（LN）转移率增加和预后不良有关。单细胞 RNA 测序分析表明，PDGFRα+ITGA11+ CAFs 在 LVI 阳性的早期膀胱癌患者中特别富集。这种 CAF 亚群的存在与预后不良和 LVI 相关。在膀胱癌小鼠模型中条件性敲除 PDGFRα+ITGA11+ CAFs 可大大减少 LVI 和 LN 转移，这表明这一 CAF 群体在 LVI 中起着至关重要的作用。从机理上讲，PDGFRα+ITGA11+ CAFs在体外以依赖ITGA11的方式附着在人淋巴内皮细胞（HLECs）上，因为在缺乏ITGA11的情况下这种附着会受损。表面受体 SELE 被鉴定为 HLECs 上最强的 ITGA11 结合伙伴，在 LVI 阳性与 LVI 阴性早期膀胱癌患者的组织样本中观察到 ITGA11 与 SELE 的相互作用增强。PDGFRα+ITGA11+CAF迁移和附着到HLECs需要SELE。此外，基因敲除 SELE 或 ITGA11 后，膀胱癌细胞在体外的跨内皮迁移减少。从机理上讲，ITGA11-SELE 的相互作用被证明能促进 HLECs 中的 VEGFR3 磷酸化和随后的 MAPK 通路激活，进而促进膀胱癌细胞的跨内皮迁移。有证据表明，VEGFR-MAPK 的激活本身不足以促进膀胱癌 LVI 和 LN 转移，这促使作者研究 PDGFRα+ITGA11+ CAFs 是否存在由其他因素介导的其他机制。在 PDGFRα+ITGA11+ CAFs 中观察到了细胞外基质（ECM）重塑基因的上调，并证明这种 ECM 重塑可通过 ECM 重塑细胞因子 CHI3L1 的过表达增加膀胱癌细胞球体的迁移。