[18F]2-fluoro-2-deoxy-sorbitol ([18F]FDS) PET imaging repurposed for quantitative estimation of blood-brain barrier permeability in a rat model of Alzheimer's disease

Abstract

Numerous studies suggest that blood-brain barrier (BBB) dysfunction may contribute to the progression of Alzheimer's disease (AD). Clinically available neuroimaging methods are needed for quantitative “scoring” of BBB permeability in AD patients. [¹⁸F]2-fluoro-2-deoxy-sorbitol ([¹⁸F]FDS), which can be easily obtained from simple chemical reduction of commercial [¹⁸F]2-fluoro-2-deoxy-glucose ([¹⁸F]FDG), was investigated as a small-molecule marker of BBB permeability, in a pre-clinical model of AD using in vivo PET imaging. Chemical reduction of [¹⁸F]FDG to [¹⁸F]FDS was obtained with a 100% conversion yield. Dynamic PET acquisitions were performed in the APP/PS1 rat model of AD (TgF344-AD, n = 3) compared with age-matched littermates (WT, n = 4). The brain uptake of [¹⁸F]FDS was determined in selected brain regions, delineated from a coregistered rat brain template. The brain uptake of [¹⁸F]FDS in the brain regions of AD rats versus WT rats was compared using a 2-way ANOVA. The uptake of [¹⁸F]FDS was significantly higher in the whole brain of AD rats, as compared with WT rats (P < 0.001), suggesting increased BBB permeability. Enhanced brain uptake of [¹⁸F]FDS in AD rats was significantly different across brain regions (P < 0.001). Minimum difference was observed in the amygdala (+89.0 ± 7.6%, P < 0.001) and maximum difference was observed in the midbrain (+177.8 ± 29.2%, P < 0.001). [¹⁸F]FDS, initially proposed as radio-pharmaceutical to estimate renal filtration using PET imaging, can be repurposed for non-invasive and quantitative determination of BBB permeability in vivo. Making the best with the quantitative properties of PET imaging, it was possible to estimate the extent of enhanced BBB permeability in a rat model of AD.

De nombreuses études suggèrent qu’une atteinte de la barrière hémato-encéphalique (BHE) pourrait contribuer à la progression de la maladie d’Alzheimer (MA). Il apparaît nécessaire de développer des outils d’imagerie cérébrale permettant d’évaluer la perméabilité de la BHE chez les patients, de manière quantitative. Le [¹⁸F]désoxy-2-fluoro-2-sorbitol ([¹⁸F]FDS) est un radio-pharmaceutique pour l’imagerie TEP qui peut être obtenu par simple réduction chimique du [¹⁸F]désoxy-2-fluoro-2-sorbitol ([¹⁸F]FDG). Dans cette étude, l’imagerie TEP au [¹⁸F]FDS a été évalué comme marqueur de perméabilité de la BHE chez le rat, dans un modèle de MA. Des acquisitions TEP dynamiques ont été réalisées dans un modèle de MA (rats TgF344-AD, APP/PS1 n = 3) et des rats témoins du même âge (n = 4). La captation du [¹⁸F]FDS dans différentes régions cérébrales a été comparée entre les rats AD et les rats témoins en utilisant une ANOVA à deux facteurs. La captation cérébrale de [¹⁸F]FDS était significativement plus élevée dans l’ensemble du cerveau des rats MA (p < 0,001), suggérant une perméabilité accrue de la BHE. L’augmentation de la captation cérébrale du [¹⁸F]FDS chez les rats MA était significativement différente entre les régions cérébrales (p < 0,001), avec une augmentation minimale dans l’amygdale (+89,0 ± 7,6 %, p < 0,001), et une augmentation maximale dans le mesencéphale (+177,8 ± 29,2 %, p < 0,001). Le [¹⁸F]FDS, initialement proposé comme radio-pharmaceutique pour estimer la filtration rénale, peut être repositionné pour la mesure in vivo de la perméabilité de la BHE. Les propriétés quantitatives de l’imagerie TEP ont permis d’estimer l’importance de l’atteinte de l’intégrité de la BHE chez le rat, dans un modèle de MA.