Modulation dose-dépendante des signatures protéomiques par le ianalumab chez les patients atteints de la maladie de Sjögren

Abstract

Introduction

Le ianalumab, un anticorps monoclonal afuscosylé, déplète les cellules B entraînant une élimination cellulaire accrue et bloque les signaux de survie médiés par le récepteur du facteur d’activation des cellules B (BAFFR). La maladie de Sjögren (SjD) est une maladie auto-immune avec des manifestations glandulaires et extraglandulaires, une élévation du BAFF et des auto-anticorps dirigés contre les antigènes nucléaires. Un essai de phase 2b de recherche de dose du ianalumab (NCT02962895) chez 190 patients atteints de la maladie de Sjögren active a atteint son critère d’évaluation principal ; la dose de 300 mg était cliniquement efficace et améliorait le débit salivaire total.

L’objectif est d’explorer les changements dans les concentrations de protéines sériques et salivaires chez les patients atteints de SjD afin de caractériser les biomarqueurs associés à l’activité de la maladie et à la réponse dose-dépendante du traitement par le ianalumab.

Patients et méthodes

Des patients atteints de SjD actif (n = 190) ont été randomisés (1:1:1:1) pour recevoir un placebo ou du ianalumab (5, 50 ou 300 mg). Des échantillons de sérum et de salive prélevés à la baseline et à la semaine (S) 24 ont été utilisés pour le profilage des protéines et des signatures protéiques de l’interféron (IFN) à l’aide de la plateforme SomaScan(R) v4.1. Les taux d’auto-anticorps, de BAFF, d’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), des chimiokines CXCL13 et CCL21 ont été évalués par tests immunologiques. Un modèle linéaire à effets mixtes a été utilisé pour identifier les changements longitudinaux dans la concentration des protéines entre le placebo et les groupes de traitement à S24 par rapport à la baseline. Les résultats sont présentés sous forme de cartes thermiques et de regroupement hiérarchique.

Résultats

À la baseline, l’analyse en cluster n’a pas révélé de corrélations significatives entre les scores ESSDAI (y compris les sous-domaines) et les niveaux d’auto-anticorps ou de protéines d’intérêt. Le ianalumab a entraîné une amélioration du flux salivaire (Fig. 1a) et une diminution des taux d’auto-anticorps, accompagnée d’une modification des taux de protéines sériques. La dose de 300 mg a modulé de manière significative 42 protéines sériques, contre 20 protéines avec la dose de 50 mg et 9 protéines avec la dose de 5 mg après 24 semaines de traitement. Cette signature des protéines sériques comprend des marqueurs liés aux cellules B qui ont été régulés à la baisse par le ianalumab de manière dose-dépendante. En particulier, le BCMA soluble (traduisant l’activité plasmocytaire) et les chimiokines CXCL13 et CCL21, marqueurs de l’infiltration immunitaire des tissus glandulaires, ont été davantage régulées à des doses de 50 mg et 300 mg (Fig. 1b). De même, une tendance à la diminution de la signature protéique IFN a été observée aux doses les plus élevées. Enfin, certains de ces changements ont également été observés dans les niveaux de protéines salivaires correspondants.

Conclusion

Aucune signature protéomique différentielle liée à l’activité initiale de la maladie n’a été identifiée. La réponse dose-dépendante de l’efficacité clinique du ianalumab chez les patients atteints de SjD observée dans l’essai de phase 2b se reflète également au niveau des protéines, avec une diminution dose-dépendante des auto-anticorps, de BCMA soluble (traduisant l’activité plasmocytaire), de CXCL13 et CCL21 (reflet de l’infiltration lymphocytaire glandulaire) et de la signature protéique IFN à S24. Des essais de confirmation de phase 3 sont en cours (NCT05349214 et NCT05350072).