Pharmacogénétique de l’ototoxicité des aminosides : état des connaissances et des pratiques – recommandations du Réseau francophone de pharmacogénétique (RNPGx)

Abstract

L’administration d’aminosides peut provoquer une néphrotoxicité ou une ototoxicité, contrôlables par un suivi thérapeutique pharmacologique. Néanmoins, une prédisposition génétique liée à des variants du gène mitochondrial MT-RNR1, peut favoriser la survenue d’une ototoxicité dès les premières administrations. Des recommandations d’analyse pharmacogénétique ont été proposées récemment par le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Le Réseau francophone de pharmacogénétique (RNPGx) propose une revue bibliographique de cette prédisposition génétique, ainsi que des recommandations professionnelles. Le gène MT-RNR1 code pour l’ARNr 12S mitochondrial, qui constitue la petite sous-unité du ribosome mitochondrial. Trois variants de ce gène sont associés à une ototoxicité des aminosides : les variants m.1555A>G et m.1494C>T disposent d’un niveau de preuve « élevé », alors que le variant m.1095T>C dispose lui d’un niveau de preuve « modéré ». La recherche de ces variants peut être réalisée en laboratoire si l’administration d’aminosides peut être différée après l’obtention du résultat. En revanche, si le traitement revêt un caractère d’urgence, il n’existe actuellement pas de test rapide disponible en France, alors qu’un test « point-of-care » est autorisé en Grande-Bretagne. Le RNPGx considère (1) comme « indispensable » la recherche des variants m.1555A>G, m.1494C>T et « conseillée » celle de m.1095T>C avant l’administration d’un aminoside (si compatible avec le contexte médical). À noter que le niveau d’hétéroplasmie détecté ne modifie pas la recommandation ; (2) l’analyse pharmacogénétique n’est actuellement pas envisageable pour une administration d’aminosides à court terme, en l’absence de solution analytique disponible (test rapide à évaluer en France) ; (3) la réalisation d’une analyse rétrospective en cas d’ototoxicité des aminosides est « recommandée » ; (4) l’analyse des apparentés est « recommandée ». Le RNPGx propose ainsi une revue actualisée du couple gène – médicament, MT-RNR1-aminosides, pouvant servir de base à une adaptation des pratiques concernant l’analyse pharmacogénétique liée au traitement par aminosides.

The administration of aminoglycosides can induce nephrotoxicity or ototoxicity, which can be monitored through pharmacological therapeutic drug monitoring. However, there are cases of genetic predisposition to ototoxicity related to the MT-RNR1 gene, which may occur from the first administrations. Pharmacogenetic analysis recommendations have recently been proposed by the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). The Francophone Pharmacogenetics Network (RNPGx) provides a bibliographic synthesis of this genetic predisposition, as well as professional recommendations. The MT-RNR1 gene codes for mitochondrial 12S rRNA, which constitutes the small subunit of the mitochondrial ribosome. Three variants can be identified: the variants m.1555A>G and m.1494C>T of the MT-RNR1 gene have a ‘high’ level of evidence regarding the risk of ototoxicity. The variant m.1095T>C has a ‘moderate’ level of evidence. The search for these variants can be performed in the laboratory if the administration of aminoglycosides can be delayed after obtaining the result. However, if the treatment is urgent, there is currently no rapid test available in France (a ‘point-of-care’ test is authorized in Great Britain). RNPGx considers: (1) the search for the m.1555A>G, m.1494C>T variants as ‘highly recommended’ and the m.1095T>C variant as ‘moderately recommended’ before the administration of an aminoglycoside (if compatible with the medical context). It should be noted that the level of heteroplasmy detected does not modify the recommendation; (2) pharmacogenetic analysis is currently not feasible in situations of short-term aminoglycoside administration, in the absence of an available analytical solution (rapid test to be evaluated in France); (3) the retrospective analysis in case of aminoglycoside-induced ototoxicity is ‘recommended’; (4) analysis of relatives is ‘recommended’. Through this summary, RNPGx proposes an updated review of the MT-RNR1-aminoglycoside gene-drug pair to serve as a basis for adapting practices regarding pharmacogenetic analysis related to aminoglycoside treatment.