干酪乳杆菌细胞壁提取物与人源化 IGHA1 小鼠模型中半乳糖缺陷 IgA1 的产生

背景：IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，有新证据表明半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）与该病的发病机制有关。然而，目前还缺乏可用于研究 Gd-IgA1 的产生来源、生化特征和免疫反应性的小鼠模型：方法：我们从 IgA 重链的小鼠染色体位点转基因表达人 IGHA1 基因，生成了人源化 IgA1 小鼠模型。IGHA1+/+小鼠与补体因子H杂合突变体（FHW/R）杂交，产生IGHA1+/+FHW/R小鼠。IGHA1+/+小鼠在最初的4个月中暴露于不同程度的环境病原体，分别饲养在无菌、无特定病原体或常规环境中。此外，野生型C57BL/6J小鼠、IGHA1+/+小鼠和IGHA1+/+FHW/R小鼠在两个月大时接种了与完全弗氏佐剂（CFA）混合的干酪乳杆菌细胞细菌壁提取物（LCWE），以建立IgA肾病小鼠模型：结果：IGHA1+/+小鼠因接触病原体而导致血液循环和粘膜部位的人类IgA1水平升高。与经缓冲液处理的对照组小鼠相比，经 LCWE 加 CFA 处理的小鼠循环中的人类 IgA1 水平（升高了 1 倍）和人类 IgA1 免疫复合物水平（升高了 2 倍）略有升高。经 LCWE 处理后，血清 Gd-IgA1 水平增加了四倍。对 IgA1 铰链区 O-糖肽的分析证实了 IgA1 的低半乳糖化，其糖型的多样性与临床样本中的糖型相符。此外，LCWE还诱导肾小球系膜区出现持续的IgA1和C3沉积，并伴有系膜扩张和细胞增生，这在IgA肾病活检中经常可以观察到。受到 LCWE 和 CFA 刺激的 IGHA1+/+FHW/R 小鼠出现了白蛋白尿和血尿：结论：我们观察到 IGHA1+/+ 小鼠在接受 LCWE 和 CFA 后血浆 Gd-IgA1 水平升高，肾脏沉积 IgA1。结合因子 H 突变，小鼠表现出严重的肾小球病变，伴有血尿和白蛋白尿，与临床 IgA 肾病相似。