缩小蛋白质靶向的差距

靶向蛋白质降解已成为一种极具前景的治疗方法，可用于调节传统小分子药物难以靶向的蛋白质。最近，这种方法已扩展到改变细胞外蛋白质的水平和活性--包括分泌蛋白和膜蛋白。现在，Zhang 等人利用癌细胞中细胞表面转铁蛋白受体 1（TfR1）的上调及其快速内吞速度，开发出了转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs）。研究小组研究了TransTACs消除表面嵌合抗原受体（CAR）的能力。尽管进行了内化，但 CAR 并没有被降解；相反，它被运送到了循环内体。为了解决这个问题，研究小组加入了TfR1抗体粘合剂和Cathepsin B裂解连接体，以促进CAR进入溶酶体降解途径。CAR TransTACs 能有效抑制 Jurkat 和人类原代 CAR T 细胞的活化以及 IFNγ 的分泌。此外，靶标范围还扩大到表皮生长因子受体（EGFR）（用于靶向耐药肺癌）以及 PD-L1 和 CD20，这证明了 TransTACs 能够有效内化和降解结构和功能不同的膜蛋白。