分子胶调节线粒体

早发性帕金森病（EOPD）是由于中脑中负责精细运动控制的特定神经元缺失而引起的运动障碍。泛素连接酶 parkin 和激酶 PINK1（它们共同作用于受损线粒体的降解）的突变会导致 EOPD，因为线粒体的平衡对神经元的存活至关重要。线粒体受损后，PINK1 会聚集在线粒体外膜上，使泛素和泛素样（Ubl）结构域磷酸化。然后，磷酸化泛素（pUb）会将 parkin 募集到线粒体外膜上，在那里 parkin 会被磷酸化。这导致受损的细胞器成为降解的目标。parkin 的 Ubl 结构域发生突变会降低 PINK1 介导的激活作用。现在，Sauvé 等人证明，一种小分子异位调节剂可以作为分子胶水，增强 pUb 激活 parkin 的能力。这种小分子（名为 BIO-2007817）的作用原理是将 pUb（或 pUbl）粘附到 parkin 的一个名为 RING0 的锌指结构域上，从而间接激活 parkin。进一步的实验证实，BIO-2007817 可以触发缺乏 Ubl 的未磷酸化 parkin 的自泛素化，而 pUb 的存在就足够了。晶体结构研究揭示了 BIO-2007817 的结合方向，证实了其作用机制。最后，器官内泛素化和细胞有丝分裂实验表明，BIO-2007817 可以部分挽救与 EOPD 相关的致病性 parkin 突变 R42P 和 V56E。这些发现有助于开发治疗 EOPD 的疗法，尤其是由影响 PINK1 介导的 parkin 激活的突变引起的 EOPD。