家族性肾性葡萄糖尿症及其对 SGLT2 抑制剂的潜在药物遗传学影响

背景：肾性糖尿是一种罕见的遗传性疾病，由编码 SGLT2（即 SLC5A2）基因的功能缺失变异引起。人们对肾性糖尿的遗传学知之甚少，对 SLC5A2 功能缺失变异如何影响对 SGLT2 抑制剂的反应更是一无所知：我们利用两个将基因组与电子健康记录数据联系起来的生物库来研究肾性糖尿的遗传学。其中包括 245,394 名参加 "我们所有人（AoU）研究计划 "的参与者和 11,011 名参加 "马什菲尔德诊所个性化研究项目（PMRP）"的参与者。在AoU和PMRP中进行的关联研究发现了10个变异，这些变异在任何一个队列中都达到了实验明智的Bonferroni阈值，其中9个是新变异。PMRP 还被用作前瞻性 SGLT2 药物基因试验的招募来源。在葡萄糖耐量试验中，该试验测量了15名SLC5A2变异阳性个体和15名匹配的野生型个体在服用或未服用SGLT2抑制剂情况下的尿糖浓度：该试验表明，与野生型相比，SLC5A2 风险变异携带者可能对 SGLT2 抑制剂更敏感（P=0.075）。根据人群数据，在不同种族的人群中，有 2% 的人携带 SLC5A2 罕见变异，有肾性葡萄糖尿症风险：因此，在接受 SGLT2 抑制剂治疗的人群中，有 2% 的人对这一新型药物的反应可能与普通人群不同，这表明需要对 SLC5A2 变异和 SGLT2 抑制剂进行更大规模的调查。