Effets à long terme du sirolimus sur les malformations vasculaires à flux lent: données réelles de l’étude observationnelle multicentrique française SIROLO

Abstract

Introduction

Le sirolimus est un traitement des malformations vasculaires de bas débit (MVBD). L’étude SIROLO visait à évaluer les effets à long terme et la prise en charge en vraie vie du sirolimus oral pour les MVBD en examinant les données de 15 centres français.

Matériel et méthodes

Les participants ont été inclus rétrospectivement s’ils présentaient une MVBD qui avait été traitée par sirolimus pendant au moins 3 ans au total, en continu ou pas. Les données sur les objectifs de traitement lors du début du sirolimus, l’efficacité rapportée par les investigateurs, la tolérance, les posologies et l’arrêt du traitement ont été recueillies.

Résultats

Cette cohorte comprenait 67 patients atteints de divers types de MVBD, d’âge moyen 19,6 ans ± écart-type (ET) de 12,5 ans, dont 35 enfants (52,2%). Il a été constaté une hétérogénéité des objectifs de traitement prédéfinis, le plus fréquent étant l’arrêt de la douleur. La durée moyenne du traitement était de 5,4 ans ± ET 1,7. La concentration plasmatique moyenne de sirolimus était de 6,4 ng/ml ± ET 3,7 au cours des 6 premiers mois et avait tendance à diminuer avec le temps (concentration moyenne au cours des 6 derniers mois: 4,2 ± 3,2 ng/ml), probablement pour cibler la posologie minimale efficace. Dans l’ensemble, le sirolimus était considéré par les investigateurs comme d’une efficacité continue sur les saignements, les ulcérations et la douleur, et moins efficace pour réduire le volume. Il était considéré comme bien toléré, bien que 6 événements indésirables sérieux aient été rapportés, principalement des infections respiratoires. Dans l’ensemble, 11 patients (16,4%) ont connu au moins une période d’arrêt temporaire, entraînant une réapparition des symptômes et de la reprise du sirolimus en un temps moyen de 6,4 mois ± ET 9,6. Huit patients (11,9%) sont passés à l’alpélisib en raison de l’efficacité insuffisante du sirolimus.

Discussion

Les objectifs du sirolimus et l’efficacité auto-déclarée se concentraient principalement sur la réduction des symptômes plutôt que sur la guérison des MVBD. Les résultats concordent avec l’essai PERFORMUS, montrant une réduction partielle du volume dans les malformations lymphatiques (ML) et une amélioration des symptômes et de la qualité de vie. Les concentrations plasmatiques de sirolimus variaient de 2 à 15 ng/ml, avec une tendance à la réduction au fil du temps, adaptée à la tolérance des patients. Les infections respiratoires étaient les effets indésirables graves les plus fréquents dans notre cohorte, ce qui concorde avec l’étude de Rössler et al. Deux patientes ont développé des kystes ovariens, ce qui a aussi été observé dans l’essai SUISSE ADPKD et qui pourrait être dû à une signalisation proliférative amplifiée via la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase dans les follicules ovariens. En cas d’arrêt du sirolimus, 8 patients ont switché vers l’alpélisib. Des essais sont en cours pour évaluer l’alpélisib dans les PROS et les ML. L’interprétation des données est biaisée en raison de l’évaluation subjective et de la nature rétrospective de l’étude. De plus, l’hétérogénéité des MVBD pourrait induire une variabilité des résultats.

Conclusion

Cette étude en vie réelle apporte des réponses aux questions fréquemment posées par les patients avant l’initiation du sirolimus pour les MVBD, telles que la persistance de l’efficacité dans le temps, les effets secondaires à long terme et le délai de réapparition en cas d’arrêt.