Cohorte nationale évaluant la réponse aux traitements systémiques des mélanomes cutanés BAP1 mutés

Abstract

Introduction

BAP1, impliqué dans la réparation de l’ADN, est considéré comme un gène suppresseur de tumeurs dont la mutation germinale est à l’origine d’un syndrome de prédisposition génétique aux cancers. Les mutations somatiques de BAP1 concernent plus de la moitié des mélanomes uvéaux et sont associées à un risque métastatique plus élevé et à une survie diminuée. La survenue de ces mutations est plus rare dans les mélanomes cutanés et leur valeur pronostique peu rapportée à ce jour.

Matériel et méthodes

Notre étude multicentrique incluait rétrospectivement tous les patients atteints de mélanome cutané BAP1 muté, que la mutation soit constitutionnelle ou somatique, ayant reçu un traitement systémique, afin d’évaluer la réponse aux traitements reçus. La mutation pouvait avoir été détectée par immunohistochimie ou par une technique de biologie moléculaire. Les mélanomes uvéaux, primitifs du système nerveux central ou inconnus étaient exclus.

Résultats

Nous avons inclus 15 patients issus de 6 centres ; l’âge médian au diagnostic était de 45 ans (13–78) et le sex-ratio de 1,14. L’indice de Breslow moyen était de 8 mm et 46 % des mélanomes étaient BRAF mutés. Parmi les 12 patients traités au stade métastatique, 10 ont reçu un traitement par une combinaison d’anti-PD1 et d’anti-CTLA4, en première ligne pour 6 d’entre eux. La médiane de survie sans progression (SSP) sous anti-PD1 et anti-CTLA4 était de 2,4 mois (1,3–11,10), le taux de réponse objective (ORR) de 20 % et le taux de contrôle de la maladie (DCR) de 40 %. Quatre patients ont reçu un traitement par inhibiteurs de BRAF et MEK, en première ligne pour deux d’entre eux. La médiane de SSP était de 3,5 mois (3,39–12,0) et le ORR de 75 % sous thérapie ciblée. Quatre patients ont reçu un traitement, en troisième ligne ou plus, par chimiothérapie (alkylans). La SSP était de 4,8 mois (2,8–7,9), l’ORR de 50% et le DCR de 75 % sous témozolomide ou dacarbazine. Deux réponses étaient remarquables par leur rapidité et profondeur chez 2 jeunes patients présentant une mutation constitutionnelle de BAP1 y compris pour l’un d’entre eux à une réponse intracérébrale durable en l’absence de traitement local associé.

Discussion

Dans notre cohorte de patients présentant un mélanome cutané BAP1 muté, nous avons observé un ORR de la combinaison anti-PD1 et anti-CTLA4 inférieur aux chiffres rapportés dans l’étude Checkmate 067. En revanche, la présence d’une mutation BAP1 semble conférer une sensibilité supérieure à la chimiothérapie, ce qui pourrait s’expliquer par les altérations des mécanismes de réparation de l’ADN BAP1 induites. Cette meilleure réponse à la chimiothérapie a fait l’objet de données contradictoires dans le mésothéliome pleural BAP1 muté. Ces résultats sont à interpréter avec prudence du fait de la faible taille de notre cohorte, en cours d’extension, et devront être confirmés prospectivement.

Conclusion

La présence d’une mutation BAP1 pourrait conférer une plus haute sensibilité à la chimiothérapie dans le mélanome cutané.