Nivolumab combiné à une radiothérapie multisite hypofractionnée dans le mélanome avancé naïf de traitement (NIRVANA) : essai de phase 2 non-randomisé, ouvert et multicentrique

Abstract

Introduction

De nouvelles stratégies sont nécessaires au cours du mélanome avancé afin d’améliorer les résultats observés avec l’immunothérapie (ICI). Des études suggèrent une augmentation de l’efficacité de l’ICI lorsqu’elle est combinée à une radiothérapie hypofractionnée multisite (RHM).

Objectif

Évaluer l’impact de la RHM associée au nivolumab dans le mélanome avancé.

Matériel et méthodes

Essai de phase 2 non randomisé, ouvert et multicentrique (NCT02799901). Les patients/pts atteints d’un mélanome avancé naïfs de traitement ont reçu nivolumab (240 mg/15 jrs) plus RHM (J15, 3 × 6 Gy) délivrée sur chaque organe métastatique. Critère de jugement principal: survie globale (SG) à 1 an (amélioration hypothétique de la SG à 1 an par rapport aux 71% de Robert et al. JCO 2020). Critères de jugement secondaires: survie sans progression (SSP), taux de réponse objective (TRO) et tolérance. Des analyses de sous-groupes et des analyses multivariées ont été réalisées.

Résultats

64 pts inclus, entre 03/2017 et 07/2019 avec un suivi médian de 23,5 mois [2,3–43,8]. L’âge médian était de 66 ans [35–95], une majorité d’hommes (67%), d’ECOG-PS 0 (75%), de maladie stade IV-M1 C (47%) et de mélanome BRAF-wild (67%). Taux de SG et de SSP à 1 an de 79% et 56% respectivement (p = 0,12 et p = 0,03 par rapport aux taux de SG et SSP à 1 an de 71% et 43% de Robert et al. JCO 2020). Trente-sept pts ont été irradiés sur 1 cible, 24 sur ≥ 2 cibles (92 cibles tumorales au total). Les taux de SG à 2 ans étaient de 83% et 52% pour les pts ayant été irradiés sur plusieurs sites et sur un seul site respectivement (p = 0.03). Le TR dans l’ensemble de la cohorte était de 53% [IC 95%, 40,23;65,72], 33% [IC 95%, 14,59; 56,97] et 62% [IC 95%, 45,64; 76,43] dans les types BRAF muté et BRAF sauvage respectivement. Parmi le statut BRAF, le sexe, le PS, le stade, l’âge, le taux de LDH et le nombre de sites irradiés (1 vs ≥ 1), les facteurs pronostiques indépendants de la SG à 2 ans en multivariée étaient le nombre de sites irradiés (HR = 0,26, p = 0,03) et l’ECOG-PS (HR = 6,2, p = 0,001). Une nouvelle irradiation a été réalisée chez 11 pts, dont 3 étaient sans progression au dernier suivi ; 10 ont été ré-irradiés une fois et 1 a été ré-irradié 3 fois. L’ICI a été interrompue pour toxicités chez 6 pts. Effets indésirables liés à l’intervention de grade 3–4, chez 8,3% des pts (aucun grade 5).

Discussion

Dans cette première étude prospective en 1ère ligne dans le mélanome avancé évaluant cette stratégie, nous n’avons pas observé d’amélioration significative de la SG par rapport au nivolumab seul, mais avons observé une amélioration significative de la SSP. Le profil de tolérance apparait acceptable.

Conclusion

L’association ICI et RHM s’avère sûre et mérite d’être considérée et étudiée sur un plus large effectif.