Le noyau parabrachial suscite la sécrétion de corticostérone en réponse à la cytokine pro-inflammatoire IL-1β

Abstract

Introduction

Dans les années 1920, Metalnikov a observé que les réflexes neuronaux conditionnés modulaient les réponses immunitaires aux antigènes [1] Des décennies plus tard, on a découvert que les composés bactériens, tels que les lipopolysaccharides (LPS) et les cytokines pro-inflammatoires qu’ils provoquent, comme l’interleukine-1β (IL-1β) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), induisent une réponse complexe coordonnée par le cerveau [2]. Cette réponse favorise les changements comportementaux, les ajustements métaboliques (par exemple, fièvre) et les réponses autonomes ou neuroendocriniennes de manière à accroître la résistance individuelle et sociale à l’infection et, en même temps, à réguler les réponses immunitaires afin d’éviter des réponses excessives et un état de choc. Des études récentes montrent que les ajustements comportementaux et thermiques induits par l’infection sont contrôlés par des neurones du tronc cérébral [3] et de l’hypothalamus respectivement.

Cependant, l’identité des neurones impliqués dans la régulation du système immunitaire en cas d’infection n’est toujours pas claire.

Le cerveau régule les réponses immunitaires principalement par le biais des systèmes autonome et neuroendocrinien. Les réponses autonomes, véhiculées par les systèmes nerveux sympathique et parasympathique, sont initiées par les neurones cérébraux préganglionnaires et induisent la libération par les neurones terminaux de neurotransmetteurs, de neuropeptides et de neurohormones qui modulent l’immunité. Le cortisol (ou la corticostérone, CS, chez la souris) est libéré dans la circulation sanguine et supprime efficacement les réponses immunitaires afin de limiter l’immunopathologie et de mobiliser l’énergie pour d’autres activités.

L’inducteur principal de la réponse CS est le noyau paraventriculaire (PVN) de l’hypothalamus. Dans ce noyau, les neurones exprimant l’hormone de libération de la corticotrophine (CRH) et la vasopressine (VP) déclenchent la cascade hypothalamohypophyso-surrénalienne (HPA), ce qui entraîne la production de CS par la glande surrénale. Il est important de noter que l’activité des neurones du PVN - et donc la cinétique et l’amplitude de la réponse au CS - dépend de l’intégration des signaux reçus d’autres régions du cerveau, ainsi que des organes circumventriculaires qui surveillent le sang, tels que l’aire postrema (AP). La réponse au CS est fortement induite par des signaux de « stress » psychologiques, sensoriels (douleur) et immunitaires. Dans le contexte d’une exposition au composé microbien LPS ou à la cytokine pro-inflammatoire IL-1β, il a été démontré qu’une entrée excitatrice directe des neurones cathécolaminergiques du noyau du tractus solitaire (NTS) et de la moelle rostroventrale (RVM) du tronc cérébral constituait une voie d’initiation de la réponse CS. Malgré les connaissances anatomiques, nous disposons encore d’informations limitées sur la nature des signaux immunitaires périphériques perçus par le cerveau, sur le site de détection des signaux immunitaires et sur le circuit neuronal capable de réguler les réponses immunitaires systémiques.

Matériels et méthodes

Pour révéler les régions du cerveau et leurs circuits sous-jacents, qui relaient la détection des cytokines pro-inflammatoires vers le PVN et induisent la réponse CS, nous avons administré différents types de cytokines et cartographié les zones cérébrales activées à une résolution cellulaire en utilisant la coloration c-Fos.

Résultats

Les réponses cérébrales les plus fortes ont été observées en réponse aux cytokines IL-1ß et TNF-α et ont été accompagnées d’une réponse CS vigoureuse. En utilisant des méthodes de marquage génétique combinées à un traçage viral, nous avons découvert que le PB était une plaque tournante majeure reliant la détection de l’IL-1β à l’activation de la réponse CS dans le PVN. En outre, nous avons démontré que l’activation des neurones du PB était suffisante, mais pas nécessaire, pour déclencher une réponse CS vigoureuse via les efférences vers le PVN, conduisant finalement à l’immunosuppression.

Conclusion

Nos données délimitent un nouveau circuit cérébral spécialisé qui prévient l’inflammation systémique potentiellement dommageable et maintient l’homéostasie.