Dynll1-PI31相互作用通过蛋白酶体增强蛋白水解，代表了inf2相关FSGS的新治疗靶点。

背景：倒置双胍蛋白2 （INF2）基因p.a g218gln （R218Q）突变可导致足细胞病变，易发生局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。这种突变破坏了INF2隔离DYNLL1的能力，从而促进动力蛋白介导的狭缝隔膜蛋白（肾素）向蛋白水解途径的错载。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂（PI），可以稳定R218Q敲入蛋白（KI）足细胞中的nephrin，提示泛素蛋白酶体系统（UPS）在动力蛋白驱动的发病机制中的作用。然而，dynein和UPS之间的联系尚不清楚。本研究验证了一个假设，即INF2 R218Q通过增加Dynll1和蛋白酶体抑制剂31kD （PI31）之间的相互作用来促进蛋白酶体介导的肾素降解，PI31是一个Dynll1适配器，可能将UPS与动力蛋白结合。方法：在培养的R218Q KI小鼠足细胞中，通过应用遗传或化学干预来抑制PI31或蛋白酶体的活性，研究PI31在ups介导的nephrin（一种已知的动力蛋白cargo）降解中的重要作用。用嘌呤霉素氨基核苷（PA）致小鼠FSGS模型R218Q KI小鼠，观察硼替佐米对动力蛋白驱动足细胞病变和FSGS的保护作用。结果：Inf2中的R218Q突变破坏了Inf2对Dynll1的隔离，使Dynll1被PI31捕获，并促进动力蛋白介导的肾素向蛋白酶体的转运。以下每一种操作都足以恢复R218Q KI足细胞的肾素蛋白停滞：敲低Dynll1或PI31，使动力蛋白失活，或抑制蛋白酶体的活性。在PA刺激的R218Q KI小鼠中，动力蛋白介导的误运输和肾素的消耗与Dynll1-PI31相互作用的增加相关；硼替佐米可改善足细胞病变和FSGS。结论：在inf2 - r218q介导的足细胞病变中，Dynll1-PI31相互作用促进了动力蛋白驱动的肾素向蛋白酶体的运输，以及蛋白酶体介导的肾素降解。这一机制为使用药理学上可用的蛋白酶体抑制剂治疗与inf2相关的FSGS提供了新的治疗策略。