巨噬细胞衍生的I型IFN，肾小管上皮细胞多倍体化和aki向ckd转变。

背景：急性肾损伤（AKI）被认为是慢性肾脏疾病（CKD）的常见危险因素。AKI后肾小管上皮细胞多倍体化与不适应修复密切相关，而调控和分子机制尚不清楚。在这里，我们着手研究管状上皮细胞多倍体化的机制及其在aki向ckd转变中的作用。方法：采用流式细胞术和免疫荧光法检测AKI后多倍体小管上皮细胞和巨噬细胞的变化特征。通过rna测序分析、免疫荧光和western blot对其机制进行了探讨。通过转基因小鼠和药物干预评估了小管上皮细胞多倍体化在aki向ckd转变中的作用。结果：我们发现AKI后小管上皮细胞发生了多倍体化，多倍体小管上皮细胞比非多倍体细胞表现出更大的纤维化表型。此外，我们揭示了AKI后小管上皮细胞中IFN-β反应上调的特征，并发现巨噬细胞来源的IFN-β结合到小管上皮细胞的IFN- i受体1 （IFNAR1）并诱导其多倍体化。从机制上说，巨噬细胞通过激活环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）途径分泌IFN-β，作用于小管上皮细胞，促进无机焦磷酸酶与YAP结合，介导YAP去磷酸化和随后的核易位，最终导致p21的表达和多倍体化。重要的是，AKI后第4天延迟阻断IFN-β反应和药理抑制STING或YAP激活可显著减轻持续性小管上皮细胞多倍化和AKI诱导的肾纤维化。结论：巨噬细胞来源的IFN-β通过调节无机焦磷酸酶/YAP信号通路介导的p21表达，促进小管上皮细胞多倍体化，并进一步促进aki向ckd转变。