ash2l介导的H3K4甲基化与肾发生。

背景：许多肾脏和尿路的先天性异常涉及肾单位数量的缺陷，这与以后生活中高血压和慢性肾脏疾病的高风险相关。先前的研究暗示了组蛋白修饰在调节肾脏谱系特异性基因转录和肾细胞禀赋中的作用。我们早期的研究表明，在哺乳动物肾脏发育过程中，H3K4甲基转移酶复合物的核心亚基ASH2L在输尿管芽形态发生中起作用。然而，ASH2L在肾元形成中的潜在参与仍然是一个悬而未决的问题。方法：通过Six2-e(Kozak-GFPCre-Wpre-polyA)1小鼠与Ash2lfl/fl小鼠杂交，特异性灭活肾元祖细胞中的ASH2L，研究ASH2L在肾元发育中的作用。我们利用RNA测序结合靶下切割（Cleavage Under Targets）和Tagmentation测序来筛选基因和表观基因组的变化，并通过离体培养外植体的抢救实验进一步验证。结果：失活肾元祖细胞中ASH2L破坏了控制肾元祖细胞干细胞性、分化和细胞周期的基因启动子上H3K4三甲基化的建立，抑制了它们在细胞周期中的进展和向形成肾元所需的上皮细胞类型的分化。抑制TGF-β/SMAD信号通路部分挽救了突变体的发育不良表型。结论：ash2l介导的H3K4甲基化被确定为肾脏发育的一种新的表观遗传调控因子。ASH2L表达下调或H3K4三甲基化可能与肾脏和泌尿道的先天性异常有关。