piezo1介导的钙信号和糖尿病肾病足细胞损伤。

背景：糖尿病肾病（DKD）的特点是肾小球内持续机械应力导致肾小球足细胞进行性损伤。压电蛋白作为细胞的机械传感器，通过感知机械力和调节细胞内离子通量在机械转导中起着关键作用。本研究探讨了Piezo1在DKD进展中的作用及其在足细胞损伤中的机制参与。方法：采用链脲佐菌素加高脂饮食法培养足细胞特异性Piezo1基因敲除小鼠。体外研究包括使用Piezo1抑制剂来评估钙内流、足细胞骨架重排和硬基质条件下的细胞凋亡。此外，我们还探索了活化T细胞胞质1 （NFATc1）和瞬时受体电位阳离子通道6 （TRPC6）信号通路的核因子，以确定它们在piezo1介导的足细胞损伤中的作用。利用腺相关病毒-TRPC6在足细胞特异性敲除Piezo1的小鼠中过表达TRPC6，以评估Piezo1与TRPC6在体内的相互作用。结果：足细胞特异性缺失Piezo1可显著改善糖尿病小鼠DKD的进展。抑制Piezo1可减少钙内流、细胞骨架重排和足细胞凋亡。从机制上讲，Piezo1激活触发了一个涉及NFATc1和TRPC6的信号循环，导致钙内流增加，使足细胞损伤永久化。体内TRPC6过表达抵消了Piezo1缺失的保护作用，证实了Piezo1/NFATc1/TRPC6轴在DKD进展中的关键作用。结论：Piezo1通过介导钙内流和激活NFATc1/TRPC6信号通路，在DKD进展过程中足细胞损伤中发挥关键的机械感觉作用。