Moving the Therapeutic Needle in Immunoglobulin Light Chain and TTR Cardiac Amyloidosis

IF 9.9 1区医学 Q1 HEMATOLOGY American Journal of Hematology Pub Date : 2025-02-15 DOI:10.1002/ajh.27642

Morie A. Gertz

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免疫球蛋白轻链与TTR心脏淀粉样变性的治疗进展

就在10年前，纽约心脏病IV期心脏淀粉样变性患者的中位生存期还不到6个月。抗淀粉样蛋白疗法的发展和心力衰竭治疗的改善极大地改善了这些患者的预后。改善结果的一个主要差距仍然是诊断延误。在轻链淀粉样变中，血液学家正在监测MGUS和阴燃骨髓瘤患者是否发展为CRAB（高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病）。如果患者出现进行性疲劳、呼吸困难、下肢水肿或心房颤动，轻链淀粉样变的存在可能被忽视。从心脏病专家的角度来看，有心脏症状和心室增厚的超声心动图患者可能被诊断为高血压心肌病，即使在心电图上没有看到电压标准。患者可能被告知他们患有肥厚性梗阻性心肌病在没有诊断筛选心脏淀粉样变性。心脏淀粉样变越来越被认为是具有保留射血分数（HFpEF）的心力衰竭的原因。忽视心脏淀粉样变的诊断是确认偏误的典型例子。当超声心动图怀疑心脏淀粉样变时，通常不需要进行心肌内膜活检。对于免疫球蛋白轻链淀粉样变，可在骨髓、皮下脂肪或嘴唇活检中证实淀粉样沉积。对于TTR型心脏淀粉样变性（以前称为老年性心脏淀粉样变性），北美的焦磷酸锝成像和欧洲的3,3-二磷酸-1,2-丙二羧酸锝（99m TcDPD）或二磷酸羟亚甲基锝（99mTcHMDP）无需活检即可确诊。当在组织中发现淀粉样蛋白沉积时，有必要对沉积物进行分型，以确保准确确定淀粉样蛋白的类型，其中免疫球蛋白轻链淀粉样蛋白和TTR淀粉样蛋白是最常见的。约20%-25%的TTR型心脏淀粉样变性患者同时伴有单克隆伽玛病。假设有心脏淀粉样变超声心动图特征和M蛋白的患者患有免疫球蛋白轻链淀粉样变是不正确的。更常见的TTR型心脏淀粉样变发生在偶发MGUS的情况下的风险太大。虽然免疫组织化学由于广泛可用和低成本而被使用，但金标准是激光捕获质谱分析淀粉样肽，并且显示出比免疫组织化学更高的灵敏度和特异性。免疫组织化学在轻链淀粉样变性中尤其不准确，因为蛋白质错误折叠掩埋了市售抗血清鉴定的表位。准确的分类将防止TTR心脏淀粉样变患者在化疗没有价值的情况下进行全身化疗。虽然TTR淀粉样变很罕见，但每当诊断TTR淀粉样变时，必须对TTR基因进行测序，以识别常染色体显性遗传性TTR淀粉样变患者的罕见亚群。这种基因测序可以在唾液样本上完成，美国和加拿大的两家公司免费向患者提供这项服务。在美国黑人中，有3%-4%的TTR淀粉样蛋白基因突变导致晚发性心肌病。一旦发现突变ATTR淀粉样变患者，筛查所有一级家族成员就成为一个重要的考虑因素。即使在已知遗传ATTR淀粉样变的患者中，只有一半的患者有阳性家族史。心脏磁共振成像的改进在识别心脏淀粉样变性以及评估预后和作为对干预反应的一系列措施方面都是有用的。MRI上的晚期钆增强被认为是淀粉样变性的特异性表现。研究发现，细胞外体积制图在表征心脏淀粉样蛋白方面的发展与死亡率独立相关，细胞外体积随时间的变化有助于确定心脏反应[1]。利用PET成像识别淀粉样蛋白沉积的研究正在进行中。准确的诊断和分类的重要性是相关的，因为非常有效的治疗方法已经开发出心脏淀粉样变性。目前有两种药物被批准用于治疗TTR心脏淀粉样变性。这两种物质都稳定了四聚体形式的TTR，防止它解离成单体和错误折叠成淀粉样蛋白。这两种药物，tafamidis和最近批准的acoramidis已被证明可以改善生存、生活质量和通过6分钟步行试验测量的身体表现。NT proBNP水平的升高在统计学上低于安慰剂组。稳定剂的使用也提高了血液中TTR的水平，可能是因为它阻止了四聚体[2]分解成淀粉样蛋白。这些药物是口服的，毒性非常低，不需要对治疗进行监测。与硼替佐米为主的抗浆细胞化疗方案相比，引入达拉单抗治疗免疫球蛋白轻链淀粉样变性具有深远的影响。通过添加daratumumab，血液学反应率增加了两倍，从20个月的19%增加到59%。更重要的是，心脏器官反应增加了一倍，在12个月时为57%，而不是28%，这导致中位生存期显着延长至61个月。该试验排除了NT proBNP大于8500 pg/mL的患者。因此，在这个天生预后不良的群体中，这四胞胎个体成分的相对贡献尚不清楚。其中三分之一的患者在诊断后3个月内死亡。也有迹象表明，硼替佐米对这种预后不良的组可能有显著的心脏毒性。即使在不符合仙女座试验条件的晚期心力衰竭患者中，与标准护理相比，也实现了明显的改善。在III期B型心脏淀粉样变性中，达拉单抗组的中位总生存期为14.5个月，硼替佐米组的中位总生存期为6.6个月。总体而言，达拉单抗组6个月时的血液学反应更好（59% vs 37%）。6个月时，daratumumab组的心脏反应为46%，无[5]组为21%。达拉单抗、硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松是所有免疫球蛋白轻链心脏淀粉样变性患者的标准治疗方案，即使是晚期。轻链淀粉样变性的进展并不局限于单纯的化疗；40%-50%的AL淀粉样变患者存在表达t的浆细胞（11;14）。Venetoclax在这种易位和晚期心脏受累患者中的总有效率为100%，其中78%为完全缓解。2/3出现心脏器官反应。2/3的患者在15个月后停用Venetoclax。有患者受益于浆细胞中BCL 2的表达，但未检测到t(11;14) bb0。据报道，靶向免疫治疗对AL淀粉样变性有效。beantamab maadadtin （BCMA定向药物抗体偶联物）的最佳血液学反应率为71%，VGPR或更好的为58%；68%的患者有角膜病变，但所有患者的角膜病变都有所改善。只有1例患者因眼部毒性需要停止治疗。没有治疗相关的死亡病例。双特异性抗BCMA抗体teclistamab的注册试验正在进行中，病例系列报告的反应最早为14天，达到最佳血液学反应的中位时间为1个月，VGPR或更好的反应为88%。无3级或4级细胞因子释放综合征。3级ICANS 1例。35%的患者出现严重感染，这表明一旦患者达到血液学反应，标准给药计划应减少bb0。BCMA定向car - T治疗的安全性和有效性也有报道。基于提示car - T治疗获益的小病例系列，一项NXC-201治疗淀粉样变性（NCT06097832）的试验已被激活。然而，以色列小组最近报道了两例患者的心脏失代偿，并报道了晚期心脏性死亡，这表明有必要对有明显收缩功能障碍的患者预防细胞因子释放综合征。心脏淀粉样变性的支持治疗也正在被重新定义。在对784例心脏淀粉样变性患者的分析中，在多变量分析中，β受体阻滞剂的使用与猝死风险增加独立相关。不鼓励在窦性心律或心房颤动中使用-受体阻滞剂来控制心率。在实践中，临床恶化的患者通常观察到开始β阻断药物。在一个病例系列中，41%的心脏淀粉样蛋白患者使用β受体阻滞剂，25%的AL心脏淀粉样变性患者使用这种药物。在多变量分析中，β受体阻滞剂猝死的风险比为7.06,p = 0.01[11]。在接受受体阻滞剂治疗的患者中，3年猝死的频率为25%。SGLT2抑制剂已被证明对心力衰竭患者有益。在一个淀粉样蛋白轻链心肌病的病例中，这些药物在3、6和12个月的时间点上与环利尿剂剂量的显著减少和心脏生物标志物NT proBNP的减少有关。这类药物中最常用的两种药物包括口服恩帕列净（Jardiance）和达帕列净（Farxiga）。体积耗竭症状使这些药物的使用复杂化。晚期心脏淀粉样变性的治疗前景如何？在TTR心脏淀粉样变性中，阻止TTR mRNA产生并导致淀粉样蛋白前体蛋白减少90%的基因沉默疗法已经完成，并达到了试验终点[13]。Vutrisiran每12周皮下给药1次，可干扰肝内TTR的合成。与安慰剂相比，服用36个月以上导致任何原因的死亡风险较低。6分钟步行测试下降较少，堪萨斯城心肌病问卷评分下降较少。针对TTR的抗体，即所谓的淀粉样蛋白消耗物，目前正在积极地进行测试。作用方式包括通过激活吞噬免疫细胞去除淀粉样蛋白积累。在心脏AL淀粉样变性方面，梅奥IV级心脏淀粉样变性联合抗淀粉样抗体和标准护理化疗治疗初发患者的2项大型研究已经启动，其中1项已完成累积，安塞拉米单抗，1项仍在积极累积，伯他单抗以生存为主要终点。在轻链淀粉样变性中，淀粉样蛋白溶解抗体的潜力令人兴奋。最近发现的淀粉样免疫球蛋白轻链的选择性小分子动力学稳定剂已被描述。目的是防止免疫球蛋白轻链错误折叠成淀粉样原纤维，从而阻断原纤维沉积的过程。针对各种形式的心脏淀粉样变性的高效疗法的快速发展，使得血液学家在他们用单克隆伽玛病看到和评估的所有患者中牢记这一诊断非常重要。对于心脏病专家来说，原因不明的心力衰竭，即没有发现缺血性或瓣膜病的病因，应该进行寻找心壁浸润的研究。心脏病学家和血液学家都需要熟悉使用免疫球蛋白游离轻链试验进行筛选，以及心脏生物标志物肌钙蛋白和NT proBNP。大多数核医学科室有可用的焦磷酸锝、99m Tc-DPD或99mHDMP显像来确认TTR型心脏淀粉样变[18]的存在。

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American Journal of Hematology 医学-血液学

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期刊介绍： The American Journal of Hematology offers extensive coverage of experimental and clinical aspects of blood diseases in humans and animal models. The journal publishes original contributions in both non-malignant and malignant hematological diseases, encompassing clinical and basic studies in areas such as hemostasis, thrombosis, immunology, blood banking, and stem cell biology. Clinical translational reports highlighting innovative therapeutic approaches for the diagnosis and treatment of hematological diseases are actively encouraged.The American Journal of Hematology features regular original laboratory and clinical research articles, brief research reports, critical reviews, images in hematology, as well as letters and correspondence.