激活素A与卵泡抑素拮抗可减少小鼠糖尿病肾病的肾纤维化、损伤和细胞衰老相关炎症

背景：循环中的活化素 A 是一种炎症介质，与多形性肾损伤和细胞衰老诱导的脂肪组织功能障碍有关，它在人类糖尿病肾病（DKD）中增加并与肾功能障碍直接相关。我们对以下假设进行了测试：活化素 A 会增加 DKD 的肾损伤、衰老细胞丰度和巨噬细胞浸润，而通过纤溶素治疗拮抗活化素 A 会减轻这些影响：方法：通过植入血管紧张素 II 负荷渗透性微型泵，建立了加速肾病 2 型糖尿病（db/db）小鼠模型，该模型导致白蛋白尿增加、肾小球和肾小管损伤。通过肾损伤、纤维化、炎症、细胞衰老和巨噬细胞浸润等指标，评估了follistatin（5µg，腹腔注射；两种剂量）对肾脏的修复作用。体外研究检验了绒毛膜促性腺激素对暴露于高葡萄糖的人单核细胞、肾成纤维细胞和肾小管上皮细胞的抗活化因作用：结果：用花粉素拮抗活化素A可减少衰老（p19）、促炎（包括衰老相关分泌表型）和促纤维化标志物（包括活化素A）。花粉素能改善肾脏形态，恢复荚膜细胞标志物（肾素和Wilms肿瘤-1），减少肾损伤生物标志物、白蛋白尿和肾纤维化。氟司他丁可减少肾脏巨噬细胞和白细胞浸润以及 AIM2 炎性体的激活。在体内，Follistatin 似乎能通过收费样受体-4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）途径抑制炎症，这在体外人类巨噬细胞中得到了进一步证实。此外，follistatin 还能减少高血糖诱导的肾脏成纤维细胞活化和体外肾小管上皮细胞衰老：结论：Activin A是通过巨噬细胞相关炎症导致小鼠DKD肾损伤的介质。因此，以抗活化因子为靶点可能有助于开发一种治疗 DKD 的新型疗法。