凝血酶原对肾小球疾病中荚膜细胞病变和蛋白尿的影响

背景：慢性肾脏病（CKD）是导致死亡的主要原因之一，其进展是由肾小球荚膜损伤和丧失引起的，表现为蛋白尿。蛋白尿包括凝血酶原、辅助因子和抑制剂的丧失，导致凝血功能亢进，凝血酶生成增加。慢性肾脏病和蛋白尿都会大大增加血栓栓塞性疾病的风险。同时，抗凝药物（可拮抗凝血酶，从而防止血栓栓塞）已被证明可减少大鼠的蛋白尿，而凝血酶已被证明会损伤培养的人类和大鼠荚膜细胞。因此，我们的目的是直接确定循环中凝血酶原（凝血酶的酶原前体）对肾小球病理生物学的影响。我们假设（凝血酶原）会驱动荚膜细胞病变、荚膜细胞减少症和蛋白尿：方法：用嘌呤霉素氨基核苷诱导大鼠肾小球蛋白尿。使用针对凝血酶原 mRNA 的反义寡核苷酸敲除凝血酶原，或通过连续静脉注射凝血酶原蛋白来升高凝血酶原，这两种方法已分别建立了低凝血酶原血症和高凝血酶原血症模型。10 天后测定血浆凝血酶原水平，检查肾脏荚膜细胞的（凝血酶原）共定位、组织学和电子显微镜。对荚膜细胞病变、荚膜细胞减少症、蛋白尿和血浆白蛋白进行了测定：结果：在嘌呤霉素氨基核苷肾小球疾病模型中，反义寡核苷酸介导的凝血酶原敲除显著减少了凝血酶原与荚膜细胞的共定位、肾小管损伤、荚膜细胞足突脱落、荚膜细胞病变和蛋白尿，并改善了血浆白蛋白。相反，凝血酶原水平升高会显著增加荚膜细胞病变和蛋白尿。低凝血酶原血症大鼠与高凝血酶原血症大鼠相比，荚膜细胞减少症明显改善：结论：肾小球蛋白尿会增强凝血酶的生成，凝血酶会损伤体外条件永生的荚膜细胞。在本研究中，在大鼠嘌呤霉素氨基核苷诱导的肾小球疾病模型中，凝血酶原敲除可改善体内荚膜细胞损伤并提高荚膜细胞功能，而高凝血酶原血症会加剧荚膜细胞损伤并降低荚膜细胞功能。