SGLT2抑制剂对急性顺铂诱导的低镁血症的TAL和DCT的影响

背景：顺铂是一种化疗药物，可诱发肾镁消耗和低镁血症。最近的研究表明，SGLT2 抑制剂可提高糖尿病或非糖尿病患者的血清镁浓度。我们假设SGLT2抑制剂empagliflozin通过作用于镁重吸收的关键部位--粗升支（TAL）和远端曲小管（DCT），从而减轻顺铂诱导的急性低镁血症：成年雄性 Wistar 大鼠每周接受顺铂（2.5 毫克/千克）或生理盐水（载体）治疗，为期五周。三周后，大鼠被随机分配到接受empagliflozin（10毫克/千克/天）或水（载体）治疗，持续15天：结果：顺铂治疗的大鼠出现了明显的低镁血症，镁的部分排泄量（FEMg2+）增加。Empagliflozin 治疗可降低 FEMg2+ 并恢复血清镁水平。在TAL中，顺铂治疗大鼠的NKCC2丰度较高，但磷酸化NKCC2和claudin-16水平低于恩格列净治疗的顺铂大鼠，后者的蛋白质水平与对照组相似。相比之下，顺铂治疗大鼠TAL中的claudin-19丰度高于对照组，且不受empagliflozin治疗的影响。在DCT中，顺铂处理的大鼠显示出NaCl共转运体（NCC）、镁通道TRPM6和NCC磷酸化丰度降低，而所有这些都被empagliflozin所挽救。意想不到的是，经顺铂治疗的大鼠表现出较高的TRPM7 mRNA表达和蛋白丰度，而经empagliflozin治疗的顺铂大鼠的mRNA表达和蛋白丰度与对照组相似。呋塞米或氢氯噻嗪利尿剂挑战试验证实，顺铂治疗大鼠的 NKCC2 和 NCC 活性降低。然而，对照组大鼠和经恩格列净治疗的顺铂大鼠对呋塞米或氢氯噻嗪的利尿反应并无差异。免疫组化表明，恩格列净逆转了顺铂诱导的DCT重塑：结论：Empagliflozin能减少顺铂治疗大鼠肾脏的镁消耗并恢复血清镁，这可能是通过逆转TAL中NKCC2的抑制和claudin-16的下调，同时使DCT中的NCC功能正常化并恢复TRPM6的表达。