Clinical trials of neutron radiotherapy in the United States

Abstract

The development of clinical neutron facilities in the 1980s, capable of delivering high energy neutrons spurred full scale phase III testing of neutron beam radiotherapy in a number of tumors including salivary gland, head and neck, prostate, and non small-cell lung cancer. The Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the Médical Research Council (MRC) jointly sponsored a randomized trial for the treatment of advanced stage salivary gland tumors comparing neutron to conventional photon and/or electron radiotherapy. Although no improvement in survival was seen, the study demonstrated a striking and statistically significant difference in the local-regional control of unresectable salivary gland tumors (56 vs 17%), favoring neutron beam irradiation. Subsequent clinical trials of neutron beam irradiation were initiated by the Neutron Therapy Collaborative Working Group (NTCWG) sponsored by the National Cancer Institute (NCI). A phase III trial comparing neutron to photon radiotherapy for inopérable régional non-small cell lung cancer showed no overall improvement in survival. However, a statistically significant improvement in survival was observed in the subset of patients with squamous cell histology. The NTCWG trial comparing fast-neutron therapy versus conventional photon irradiation in the treatment of advanced squamous cell carcinomas of the head and neck showed a statistically significant improvement in initial complete response (70 vs 52%) favoring neutrons. However, subsequent failures erased any difference in ultimate local-regional control rates and survival curves were essentially the same in both arms. The randomized study of the NTCWG for locally advanced prostate cancer demonstrated a significant decrease in local-regional failure (11 vs 32%) at 5 years, favoring the neutron arm. Furthermore, biochemical measures of disease control also favored the neutron arm with prostate spécifie antigen (PSA) levels elevated in 17% of the neutron-treated patients compared to 45% of the photon-treated patients at 5 years. At the 5-year analysis, no significant difference in survival was observed between the two arms; however, longer follow-up is necessary to assess the ultimate impact of improved local-regional control on survival. An analysis of complications in this series revealed the importance of beam shaping and treatment planning capabilities in maintaining long-term sequelae following neutron irradiation at an acceptably low level.

La construction, dans les années 1980, d‘installations cliniques de neutronthérapie, capables de fournir des faisceaux de neutrons de haute énergie, a permis d‘entreprendre sur une grande échelle des essais de phase III pour un certain nombre de localisations comme les tumeurs des glandes salivaires, de la sphère ORL, de la prostate et les cancers bronchiques autres que ceux à petites cellules. Le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) des États-Unis et le Médical Research Council (MRC) du Royaume-Uni ont conjointement parrainé un essai randomisé, comparant neutrons et photons (et/ou électrons), pour le traitement des tumeurs localement étendues des glandes salivaires. Bien qu ‘aucune amélioration de la survie n‘ait été observée, l‘étude a mis en évidence une différence importante et statistiquement significative du contrôle local (56 vs 17%) en faveur des neutrons pour les tumeurs des glandes salivaires inopérables. Les essais cliniques ultérieurs pour la neutronthérapie ont été mis sur pied par le Neutron Therapy Collaborative Working Group (NTCWG), avec l‘appui du National Cancer Institute (NCI). Un essai de phase III comparant la neutronthérapie à la thérapie par photons pour les cancers du poumon non à petites cellules inopérables, non métastasiques, n‘a pas montré d‘augmentation globale de la survie. Toutefois, une augmentation statistiquement significative de la survie a été observée dans le sous-groupe de patients présentant un épithélioma épidermoïde. Pour les épithéliomas épidermoïdes localement avancés de la sphère ORL, l‘essai du NTCWG comparant les neutrons rapides aux photons, a montré un bénéfice statistiquement significatif en faveur des neutrons si l‘on prend comme critère la réponse initiale complète (70 vs 52%). Toutefois, les récidives ultérieures ont fait disparaître toute différence dans les taux de contrôle locorégional définitif, et par ailleurs les survies étaient similaires dans les deux bras de l‘essai. L‘étude randomisée du NTCWG pour les cancers localement avancés de la prostate a montré une diminution significative du taux de récidives locorégionales à 5 ans pour les neutrons comparés aux photons (II vs 32%). De plus, des mesures biochimiques du contrôle de la maladie donnent également un avantage aux neutrons avec des taux de PSA élevés, à 5 ans, dans 17% des cas seulement contre 45% chez les malades traités par photons. En ce qui concerne la survie à 5 ans, il n‘y a aucune différence statistiquement significative entre les deux bras de l‘essai. Toutefois, des suivis plus longs sont encore nécessaires pour pouvoir évaluer de manière définitive l‘influence de l‘amélioration du contrôle local sur la survie. Enfin, l‘analyse des complications a mis en évidence la nécessité de pouvoir disposer de champs de forme complexe et de systèmes de planification très performants si l‘on veut maintenir les séquelles à long terme de la neutronthérapie dans des limites acceptables.