遗传性运动障碍的外显率降低

近年来，被鉴定为与人类疾病相关的基因数量大幅增加。这主要是由于下一代测序（NGS）的出现和应用的增加。这些重大测序工作的一个意想不到的结果是，发现了数量惊人的所谓致病突变携带者，他们最终没有发展成所述疾病。这种现象通常被称为“外显率降低”。形式上，“外显率”被定义为在给定特定基因型的情况下感染疾病X的条件概率。外显率与在给定遗传变异的背景下实际表达表型的群体比例有关，而“表现力”则描述了表型表达的程度。在这方面，需要承认的是，“减少外显率”是一个不断发展的概念，在当前的文献中，在全有或无现象的意义上使用的次数比最初定义的要少。具体而言，结合疾病特征，外显率通常是年龄依赖性的，在晚期或微妙的疾病表现或内表型的情况下，外显性可能接近“可变表现力”。外显率降低是遗传性疾病中的一个难题，它最初出现在单基因疾病的病例和家族研究中。然而，这一现象的范围似乎被大大低估了，而且鉴于人们普遍关注疾病易感性，迄今为止，基因组研究界在很大程度上忽视了预防疾病或延缓发病年龄的概念。2010年1000基因组项目的一个显著发现是，每个人平均携带50-100个先前与遗传性疾病有关的变体。大规模的NGS工作，如1000基因组项目和ExAC，允许以前所未有的规模，基于大量可能未患病的个体，从相反的角度评估假定致病突变和基因变体的外显率，并发现保护性等位基因。这一概念提供了在高危个体中专门测试修饰基因和保护性等位基因的可能性，并基于所谓的“健康遗传学”研究治疗方法的疗效。鉴于外显率降低的现象可能被视为“内源性”疾病保护的一种手段，例如通过显著延缓甚至预防隐含疾病的发展，因此，描述和理解外显率下降的突变导致运动障碍的机制具有特别重要的意义。有趣的是，即使在对疾病机制本身缺乏完全了解的情况下，阐明这些和其他情况下外显率降低的原因也可能直接有助于更个性化的药物。例如，目前尚不清楚SGCE基因的突变是如何导致肌阵挛性肌强直的。然而，我们发现SGCE是母体印记的，这解释了为什么突变在通过母亲传播时是非遗传学的，这使得十多年来能够对SGCE突变携带者进行专门的咨询。另一个引人注目的例子是DYT1肌张力障碍，其中TOR1A中的非同义多态性，即p.D216H（rs1801968），当以反式形式存在于突变等位基因时，将其他致病性TOR1A GAG缺失的外显率降低到3%。上述运动障碍的病例中，有一个单一的、可辨别的遗传或表观遗传因素可以解释外显率降低的表现，这不仅强调了这些发现的翻译潜力，而且证明了它们可以使用相对较小的样本量来发现。例如，仅在两个家族中发现SGCE印记是肌阵挛肌张力障碍外显率降低的原因。同样，使用少于250个突变携带者和少于200个对照发现p.D216H对TOR1A GAG缺失的外显率修饰作用。尽管如此，在许多情况下，外显率降低的驱动因素可能更难识别，例如，由于较小的影响大小和/或不同因素之间的相互作用。例如，外显率也可能受到种族的影响，正如PD基因LRRK2所证明的那样，其在突尼斯和挪威携带者中显示出显著不同的自体传播p.G2019S突变的外显率。另一个有趣的例子是XDP，它是由所有受影响个体的X染色体上相同的基因缺陷引起的。尽管有同样的原因，但在突变携带者中观察到广泛的、与年龄相关的外显率和疾病表达的广泛变异性，发病年龄从12岁到64岁不等，这意味着存在尚未发现的改变最终表型的遗传或表观遗传因素。