Mycobacterium tuberculosis-driven processes in gene-disrupted mice

Abstract

Mice which have disrupted genes for important components of the immune system have been used to study the role of these components in the immune response to infection with Mycobacterium tuberculosis. This has resulted in the identification of interleukin-12 (IL12), interferon-γ (IFNγ), tumour necrosis factor-α (TNFα) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) as being essential to the protective response. Less crucial but perhaps more intriguing roles for other molecules such as intercellular adhesion molecule (ICAM) and IL6 have also been suggested by this kind of analysis.

L'utilisation de souris génétiquement modifiées a apporté de nouveaux éclairages sur la question de savoir comment les différents éléments immunologiques protègent leur hôte mammifère contre les maladies infectieuses. Cette revue rassemble les observations des diverses équipes de recherche qui utilisent des souris génétiquement modifiées pour l'étude des réponses à l'infection par Mycobacterium tuberculosis.

Des études antérieures de cette infection chez des souris immunocompétentes avaient suggéré le rôle protecteur joué par l'IFNγ (interféron-γ), le TNFα (tumour necrosis factor α), l'IL12 (interleukine-12) et l'iNOS (inducible nitric oxide synthase). L'infection des souris dont les genes pour ces molécules ont été modifiés a confirmé l'importance capitale de chacun de ces éléments dans la réponse immunitaire protectrice contre la tuberculose. Les informations recueillies dans l'étude de ces souris suggèrent que l'INFγ et le TNFα sont les principaux médiateurs de l'activation des macrophages et que le mécanisme essentiel du contrôle bactérien est la production d'oxyde nitrique par l'iNOS. Étant donné que la production naturelle d'INFγ est insuffisante pour contrôler l'infection par M. tuberculosis chez la souris, l'augmentation de la production d'INFγ est nécessaire. Les cellules responsables de cet accroissement sont les lymphocytes T et, de fait, la mort rapide des souris déficientes en cellules Tαβ, infectées par M. tuberculosis, a confirmé cette observation. L'augmentation des cellules T productrices d'INFγ étudiée dans des systèmes modèles est dépendante de l'IL12, et l'absence de cellules T activées productrices d'INFγ chez la souris déficiente en IL12 a confirmé l'existence de ce processus au cours de l'infection par M. tuberculosis.

Bien que les cellules T CD4 soient impliquées en tant que principale sous-population protectrice, le rôle des cellules T CD8 dans l'immunité pulmonaire a toujours été sous-entendu. La question de savoir si ce rôle est médié par la production de cytokines ou par la lyse des cellules infectées, a été éclairée par l'absence d'une quelconque difference, au cours de l'infection, entre les souris témoins et les souris déficientes en mécanismes lytiques ordinaires.

La nature de la réponse inflammatoire pulmonaire connaît un regain d'intérêt, et l'utilisation de souris déficientes en cellules Tγδ a mis en lumière le rôle de ces cellules dans le contrôle de la migration cellulaire précoce et dans la contribution à la maturation du granulome.

Savoir si la formation du granulome est une conséquence naturelle de la réponse protectrice a été une question souvent posée; elle a reçu une réponse récente grâce a l'utilisation de souris génétiquement modifiées. Les souris dépourvues du géne pour la pleine expression de l'ICAM (intercellular adhesion molecule) peuvent contrôler la croissance bactérienne dans le poumon sans développer de granulome en due forme ni d'hypersensibilité de type retardé.

Les souris génétiquement modifiées ont contribué pour beaucoup à nos connaissances sur la nature de l'immunité antituberculeuse, et les nouvelles souris ≪knock out≫ devraient nous permettre d'aller encore plus loin.