HIV1 reverse transcriptase: an out-of-the-ordinary enzyme

Abstract

Human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase (HIV1 RT) is essential for virus replication. After cell infection, RT catalyses the synthesis of the proviral genome, which is then integrated into the host cell genome. The present understanding of the origin of viral genetic information variations following provirus synthesis is summarized here. During reverse transcription, the structures of the primer-template nucleic acid duplex (A, A-like and B forms), and the local helix bends, modulate RT DNA polymerizing activity by acting on kinetic parameters of nucleotide incorporation and on enzyme processivity. Moreover, the cellular microenvironment, such as dNTP pool imbalance, is involved in mutation fixation by directly influencing RT activity and viral mutation rates. In addition to genome variations linked to RT activity, other parameters, like permanent viral replication and compartmentalization, contribute to HIV1 variability. The implications of these findings on therapy directed against HIV1 infection are discussed.

La transcriptase inverse (RT: reverse transcriptase) du VIH1 (virus de l'immunodéficience humaine de type 1) est une enzyme essentielle pour la replication virale. Après infection de la cellule, la RT catalyse la synthèse du génome proviral, lequel est alors intégré au sein du génome de la cellule hote.

Au cours de la rétrotranscription, les structures des acides nucléiques doubles brins matrice-amorce (sous les formes A, ≪A-like≫ et B) ainsi que les courbures locales des hélices, modulent l'activité ADN polymérase de la RT en agissant sur les paramètres cinétiques d'incorporation nucléotidique ainsi que sur la ≪processivite≫ de l'enzyme. La fluctuation du microenvironnement cellulaire, comme un déséquilibre dans la concentration relative en dNTPs, est impliquée dans la fixation et les taux des mutations en modulant directement l'activité de la RT. En plus des variations du génome liées à l'activité de la RT, d'autres paramètres, comme la replication virale permanente et la compartimentation de l'infection virale contribuent à la variabilité du VIH1. Les implications de ces phénomènes sur la thérapie dirigée contre l'infection par le VIH1 sont discutées.