Translation of in vitro to in vivo pyridinium oxime potential in tabun poisoning / Translacija učinkovitosti piridinijevih oksima kod trovanja tabunom iz in vitro sustava u in vivo primjenu

Abstract

Even if organophosphorus (OP) nerve agents were banned entirely, their presence would remain a problem as weapons of terror (like in Syria). Oxime antidotes currently used in medical practice still fall short of their therapeutic purpose, as they fail to fully restore the activity of cholinesterases, the main target for OPs. As orphan drugs, these antidotes are tested too seldom for anybody’s benefit. Over the last few decades, search for improved reactivators has reached new levels, but the translation of data obtained in vitro to in vivo application is still a problem that hinders efficient therapy. In this study, we tested the strengths and weaknesses of extrapolating pyridinium oxime antidotes reactivation efficiency from in vitro to in vivo application. Our results show that this extrapolation is possible with well-determined kinetic constants, but that it also largely depends on oxime circulation time and its tissue-specific distribution. This suggests that pharmacokinetic studies should be planned at the early stages of antidote development. Special attention should also be given to improving oxime distribution throughout the organism to overcome this major constraint in improving overall OP therapy. Iako su organofosforni živčani bojni otrovi potpuno zabranjeni za upotrebu, njihova je prisutnost i dalje velik problem, posebice kao kemijsko oružje u terorističkim napadima (poput nedavnih u Siriji). Oksimi koji se danas koriste kao protuotrovi u tretmanu nemaju dostatno djelovanje na reaktivaciju aktivnosti kolinesteraza, glavnih meta djelovanja organofosfornih spojeva. Valja napomenuti kako se klinička testiranja ovih protuotrova rijetko provode zbog svoje iznimne specifičnosti. Tijekom zadnjih desetljeća učinjen je napredak u istraživanju novih učinkovitijih protuotrova, međutim još je uvijek veliki nedostatak u poboljšavanju terapije translacija in vitro dobivenih rezultata u in vivo primjenu. Ovom studijom ispitali smo mogućnosti ekstrapolacije reaktivacijske učinkovitosti određene za oksimske protuotrove iz in vitro u in vivo sustav. Naši rezultati pokazuju kako je ova translacija moguća uz detaljno određene kinetičke parametre in vitro i uz poznavanje distribucije oksima i vremena cirkulacije u organizmu. Takav rezultat ističe važnost planiranja i farmakokinetičkih istraživanja već u samom početku razvoja protuotrova. Također, poseban naglasak u istraživanju trebalo bi staviti i na poboljšanje tkivo-specifične distribucije oksima u organizmu čime bi se poboljšala cjelokupna terapijska učinkovitost.