メサンギウム細胞 (MC) のプラスミノーゲンアクチベ一夕 (PA) 系に対するアンギオテンシンII (Ang II) の作用: 糸球体細胞外基質 (ECM) 代謝調節におけるレニンーアンギオテンシン系の役割

アンギオテンシンII (Ang II) が，腎炎の進行において重要な働きを担っていることは広く知られている。我々は，Ang IIの腎炎進展機序の1つにメサンギウム細胞 (MC) に対するTGF-β発現誘導を介した細胞外基質 (ECM) 産生刺激作用があることを報告してきた。今回，MCのECM分解制御機構であるプラスミノーゲンアクチベータ (PA) システム(PA/PAインヒビター (PAI) システム) に対するAng IIの作用を検討した。Ang II刺激により培養MCのPAI-1遺伝子転写活性が急速に亢進しPAI-1のmRNAと蛋白が増加した。このAng IIのPAI-1発現刺激作用は，同時にPA活性の低下を伴い，MCのPAシステム全体をECM分解抑制の方向 (PAI-1増加，PA減少) に大きく変化させた。抗TGF-β抗体の同時添加実験により，Ang IIによるPAI-1発現増加は，TGF-β発現誘導に依存せず急速にPAI-1遺伝子を活性化させる直接作用とTGF-β発現を介する間接作用の総和により調節されていることが判明した。以上より，Ang IIはMCに対して，迅速なプロテアーゼプラスミン活性阻害によるECM分解抑制作用と遅発性のTGF-β発現誘導を介するECM合成刺激作用を相乗的に働かせECM蓄積増加をもたらす。このAng IIの強力なfibrogenic作用は，糸球体硬化の発症や進行に重大な影響を与えていると思われる。