L’IL4 et l’IL21 sécrétées par les lymphocytes T helper contribuent à la fibrogenèse de la sclérodermie systémique

Introduction

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune caractérisée par une atteinte de la microcirculation, la présence d’anomalies inflammatoires et une fibrose cutanée et organique. Si sa physiopathologie reste partiellement élucidée, plusieurs études ont décrit le rôle joué par les cellules de l’immunité adaptative, dont les lymphocytes T helper (TH) dans l’inflammation et la fibrogenèse notamment par leur sécrétion d’IL4 et d’IL21. L’objectif de ce travail est d’étudier le potentiel pro-fibrotique des cytokines produites par les lymphocytes TH au cours de la ScS.

Matériel et méthodes

Nous avons analysé la fréquence et les caractéristiques phénotypiques des lymphocytes TH au cours de la ScS par cytométrie en flux ainsi que l’effet de l’IL4 et de l’IL21 sur l’expression de gènes pro-fibrotiques par le fibroblaste dermique par RT-qPCR.

Résultats

Nos résultats montrent que les lymphocytes T follicular helper (TFH) et les T peripheral helper (TPH) circulants de patients ScS (n = 18) présentent une augmentation significative de marqueurs d’activation et d’exhaustion comparés à ceux de donneurs sains (n = 15). La stimulation de fibroblastes dermiques normaux (normal dermal fibroblasts ou NDF) par l’IL4 (10ng/ml) et non par l’IL21 induit une augmentation de l’expression des gènes de l’IL6 et du COL1A1 (n = 8). En immunofluorescence, nous observons une expression faible du récepteur à l’IL21 sur les NDF à l’état basal qui peut être induite par une stimulation par 5ng/ml de TGFβ in vitro. Cette stimulation par le TGFβ, avec ou sans ajout d’IL-21, induit une expression significativement supérieure des gènes de l’IL-6, du COL1A1 et de BAFF par les fibroblastes issus des lésions cutanées de patients ScS (n = 3) comparés aux NDF.

Discussion

Par ailleurs, l’IL-4 et l’IL-21 favorisent indirectement la fibrose en augmentant la capacité des lymphocytes B à produire de l’IL-6 et à exprimer BAFF in vitro.

Conclusion

En conclusion, les lymphocytes TFH participent à l’activation des fibroblastes au cours de la ScS via l’action de l’IL-4 et de l’IL-21 ou via l’augmentation des capacités pro fibrotiques des lymphocytes B.