Quand arrêter l’immunothérapie dans le mélanome avancé : émulation d’essais cibles

Introduction

L’immunothérapie a transformé le pronostic du mélanome avancé. Dans les essais elle était poursuivie jusqu’à progression, toxicité ou durée fixée arbitrairement. La durée optimale n’est pas encore établie. L’obtention de réponses durables et le faible risque de rechute après arrêt permettent d’envisager une interruption avant progression/toxicité. L’objectif était d’évaluer la durée de l’immunothérapie grâce à l’émulation d’essais cibles.

Matériel et méthodes

Une série ouverte de 4 essais émulés a comparé l’effet causal de l’arrêt vs poursuite à un moment précis chez des patients atteints de mélanome avancé et ayant une maladie contrôlée (réponse stable, partielle ou complète). Les patients étaient issus de la cohorte prospective multicentrique MelBase. Le 1^er essai a été mené chez des patients contrôlés à 6 mois et randomisés pour arrêter ou poursuivre le traitement. Le résultat principal était la survie à 42 mois de la randomisation (48 mois du début du traitement). Trois essais similaires ont été émulés à des points plus tardifs.

Résultats

Au total, 435 patients ont été inclus dans l’essai à 6 mois, près de 50 % ayant arrêté dans les 6 premiers mois. À 6 mois la survie globale était significativement plus faible si le traitement était arrêté ; les patients ayant poursuivi au-delà de 6 mois ont gagné plus de 8 mois de vie. Aucune différence significative n’était trouvée pour des durées de traitement de 6–12 mois, 12–18 mois ou 18–24 mois. Poursuivre le traitement plus de 2 ans semblait néanmoins délétère.

Discussion

Poursuivre indéfiniment l’immunothérapie expose à des toxicités, représente un coût de santé publique et a un impact sur la qualité de vie. Notre étude a montré que l’arrêt à 6 mois n’est pas idéal et était en faveur d’un arrêt avant 2 ans. La conception par émulation d’essai cible est la principale force de notre étude. Elle permet d’approcher un essai contrôlé randomisé et d’estimer l’effet causal d’une intervention en tenant compte de la variabilité du monde réel avec des données de survie observationnelles. Ce type d’analyse n’a jamais été utilisé pour étudier la durée de traitement dans le mélanome et fournit des résultats plus robustes que les études observationnelles traditionnelles. Les patients ont été traités en dehors d’essai clinique ce qui en fait une cohorte représentative du monde réel. Les principales limites de notre étude sont le nombre limité de patients à 24 mois et un faible taux d’occurrence d’évènements ainsi que l’absence d’analyses de sous-groupes basées sur le type de réponse et traitement reçu (mono vs combinaison). Ces données s’alignent aux essais cliniques où l’arrêt précoce est motivé par la progression ou la toxicité.

Conclusion

Un an d’immunothérapie semble nécessaire et suffisant pour les mélanomes avancés, tandis que traiter plus de 2 ans pourrait être néfaste. Ces conclusions nécessitent une confirmation par des essais cliniques prospectifs mais fournissent des indications utiles pour la pratique clinique quotidienne.