Réponse CD4 Th1 à court et long terme chez les patients atteints de mélanome traités par immunothérapie

Introduction

Dans le cadre du suivi des patients (pts) atteints de mélanome métastatique (MM) traités par immunothérapie (IT), il n’y a pas de biomarqueur validé permettant de suivre le maintien de la réponse anti-tumorale à long terme après arrêt de l’IT, ni même la récidive de la maladie. Par ailleurs, on sait que les réponses CD4 jouent un rôle essentiel dans la réponse anti-tumorale. Nous avons identifié la présence d’une réponse LTCD4 Th1 spécifique (dirigée contre la télomérase [TERT]) dans de nombreux cancers dont le mélanome. Dans ce contexte, nous avons exploré la réponse CD4 Th1 chez les pts atteints de MM traités par IT, ± longs répondeurs (LR) à ce traitement.

Matériel et méthodes

Les réponses immunitaires circulantes (à partir de cellules mononucléées [PBMC]) dont les réponses T CD4 étaient évaluées par ELIspot INF-γ (dirigée contre la télomérase et d’autres antigènes tumoraux de classe II : MAGE-A3, KKLC1). Nous avons réalisé une étude phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes T (LT) CD4 spécifiques d’antigènes tumoraux par cytométrie en flux, Elisa et qRT-PCR. Nous avons réalisé le séquençage ARN de LT CD4 triés issus de cellules mononucléées circulantes. Par ailleurs, nous avons analysé les données transcriptomiques publiques de TILs (de tumeurs) de patients atteints de mélanome traités par IT.

Résultats

Nous avons inclus des pts atteints de MM traités par IT (n = 50) dans une cohorte prospective, des pts longs répondeurs à l’IT (> 1 an de réponse) (n = 39) ou résistants à l’IT (n = 10) et des donneurs sains (n = 5). La présence d’une réponse CD4 anti-TERT Th1 avant IT (55 % de pts) et son maintien ou son amplification étaient associés à une meilleure réponse à l’IT (50 % de pts répondeurs) et une tendance à une meilleure survie des pts. Les pts LR à l’IT présentaient une persistance de la réponse LTCD4 anti-TERT (> 50 %) mais aussi de la réponse dirigée contre les autres antigènes de tumeurs (réponse plurispécifique dans plus de 80 % des cas). Le profil transcriptomique des TILs avant traitement des pts répondeurs à l’IT montrait une hyperexpression des gènes impliqués dans la présentation antigénique liée au CMH de classe II par rapport aux pts non répondeurs. L’analyse transcriptomique des LTCD4 totaux issus de patients LR à l’IT identifiait un profil différent de celui de donneurs sains et des pts n’ayant pas répondu à l’IT (résistance primaire). En l’occurrence, il existait une diminution des transcrits codant pour les LTCD4 régulateurs chez les LR par rapport aux pts ayant une résistance primaire, une augmentation des transcrits codant pour les LT CD4 proliférants et effecteurs-mémoires par rapport aux pts résistants primaires et donneurs sains et la surexpression de transcrits impliqués dans les voies de signalisation de l’interféron chez les LR.

Discussion

La réponse CD4 Th1 apparaît donc essentielle dans le maintien de la réponse anti-tumorale à long terme comme cela a déjà été rapporté dans le cancer de la vessie et les leucémies (Kagamu et al. Cancer Immunol Res 2020; Molenhorst et al. Nature 2022).

Conclusion

Le maintien d’une réponse à l’IT à long terme est associé à une modification pérenne de la réponse CD4 Th1 chez les patients atteints de mélanome métastatique.