L’activation sexe-dépendante de l’inflammasome NLRP3 favorise la NETose dans un modèle murin d’hémorragie intra-alvéolaire

Introduction

L’hémorragie intra-alvéolaire (HIA) est une complication grave des vascularites à ANCA et du lupus érythémateux systémique. Nous avons précédemment montré que les filaments d’ADN extrudés par les polynucléaires neutrophiles appelés « Neutrophil Extracellular Traps » (NETs) avaient un rôle pathogène dans un modèle murin d’HIA induit par le pristane [1] et que l’activation de l’inflammasome NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3) participait au phénomène de NETose suite à une stimulation stérile [2]. L’objectif de ce travail était d’investiguer si l’activation de l’inflammasome NLRP3 pourrait favoriser le développement de la NETose pulmonaire dans le modèle d’HIA induit par le pristane.

Matériels et méthodes

Les souris C57BL/6J ont reçu une unique injection intra-péritonéale de pristane (0,5 mL). L’activation de l’inflammasome NLRP3 et la détection des NETs ont été réalisées par miscroscopie à fluorescence avec des marquages de la protéine apoptosis-associated speck-like protein a CARD (ASC), et un double-marquage de l’ADN et des histones citrullinés, respectivement. L’évaluation clinique était réalisée 11 jours après l’injection de pristane, avec une mesure du poids et de la saturation artérielle en oxygène. La sévérité de l’atteinte pulmonaire a été évaluée par un score de quantification à partir des lames colorées par l’hématoxyline et l’éosine.

Résultats

Le pristane induisait la formation du complexe ASC speck au sein des polynucléaires neutrophiles et nous avons confirmé que l’inflammasome NLRP3 était impliqué dans le phénomène de NETose après une stimulation par le pristane in vitro. Le déficit complet en NLRP3 réduisait la sévérité de l’HIA induite par le pristane chez les femelles, mais pas chez les males. De plus, Le déficit complet en NLRP3 réduisait le nombre de polynucléaires neutrophiles et de NETs au sein du tissu pulmonaire chez les femelles comparées aux males.

Conclusion

Ces résultats suggèrent un lien entre l’activation spécifique de NLRP3 chez les femelles et le développement de la NETose pulmonaire au cours du modèle d’HIA induit par le pristane. L’inflammasome NLRP3 pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans les HIA auto-immunes, sachant qu’il existe des inhibiteurs spécifiques de NLRP3. D’autres études sont nécessaires pour préciser les mécanismes régissant l’activation dépendante du sexe.