Antagonistes du récepteur CCR5 et infection par le VIH-1 : bases et conséquences de cette approche thérapeutique

La molécule CCR5 est un récepteur de chimiokines qui joue un rôle important en pathologie infectieuse : corécepteur des souches du VIH-1 à tropisme R5, il est également impliqué dans la défense immunitaire contre certains agents transmissibles. Les antagonistes de CCR5 constituent une nouvelle approche thérapeutique antirétrovirale. Trois inhibiteurs du CCR5 ont atteint les phases IIb et III de développement clinique : aplaviroc (GlaxoSmithKine), vicriviroc (Schering-Plough) et maraviroc (Pfizer). Le développement de l’aplaviroc a été interrompu pour toxicité hépatique. Les essais ACTG 5211 et Motivate ont démontré une amélioration de la réponse antirétrovirale par l’addition respectivement de vicriviroc (actuellement en phase III) et de maraviroc (ayant déjà obtenu l’Autorisation de Mise sur le Marché) à un traitement optimisé chez des patients en échec thérapeutique. Le rôle de cette nouvelle cible thérapeutique dans les stratégies de traitement initial, de substitution ou de sauvetage reste à préciser, de même que leur intérêt chez des patients ayant une réponse immunovirologique dissociée, en immunodépresssion sévère ou infectés par des souches à tropisme non-R5. Plusieurs points sont également à éclaircir comme la tolérance à long terme, le risque d’induire une commutation R5-X4, en particulier dans les tissus, le risque d’interférer avec les réponses immunitaires, ainsi que l’impact d’une discordance de tropisme entre le plasma et les autres compartiments de l’organisme.

CCR5 molecule is a chemokine receptor with an important role in infectious diseases; not only is it the main coreceptor for HIV-1, but it has also been involved in the immune defense against various transmissible agents. CCR5 antagonists constitute a new class of antiretrovirals. Three molecules of this class have reached phases 2B and 3 of clinical development: aplaviroc (GlaxoSmithKine), vicriviroc (Schering-Plough) and maraviroc (Pfizer). The development of aplaviroc was stopped because of some cases of drug-induced hepatitis. In ACTG 5211 and Motivate trials, adding vicriviroc (in phase 3 trials) or maraviroc (now approved for clinical use) respectively to an optimized background regimen in treatment-experienced patients has resulted in a significant virologic benefit. The place of this new therapeutic class in strategies of initial, switch or rescue treatment needs further investigation, and its interest in immunological non-responders, in severe immunosuppressed patients or in subjects harbouring non-R5 HIV-1 strains, remains to be addressed. Major concerns about their use still remain, including long-term tolerability, the risk of inducing an R5 to X4 switch, particularly in compartments other than blood, and the risk of interfering with some immune responses.