C−H Functionalization in the Synthesis of Nemiralisib

本文探讨了在Nemiralisib合成过程中C−H键的功能化应用，Nemiralisib是一种正在开发用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的药物。研究始于对oxazole环2-位点钯选择性插入的探索，发现THP保护的4-溴-6-氯吲唑31在竞争性加成中产生了C−Br和C−Cl键的混合产物。随后，研究转向在oxazole环耦合后对6-位点进行功能化的替代方法。通过HPLC分析反应混合物，发现了一些残留的吲唑24和单、双硼酸化产物的峰。尽管尝试使用多种酸碱处理未能选择性断裂不需要的C−B键，但通过在醇溶剂中温和加热双硼酸酯35，成功选择性断裂了oxazole C−B键，得到高纯度的单(pinacol硼酸酯)32。研究还表明，3,4,7,8-四甲基菲咯啉在THF中为最佳，而自由N−H吲唑48为不良底物，进一步确认了在此合成序列中THP保护基的必要性。最终，该修订路线在多公斤规模的试验工厂中成功实施，生产了超过100公斤的产品。