Nat. Chem. Biol. | 通过同源蛋白跳跃与共价探针发现CCNE-CDK2 别构调节位点

本文发表于《Nature Chemical Biology》，由Benjamin Cravatt教授领导的团队研究了细胞周期蛋白CCNE与CDK2的别构调节位点。通过化学蛋白质组学方法，作者发现CCNE2的Cys109位点可被共价配体WX-03-59及其炔基化探针WX-03-348配位。为了探索同源蛋白CCNE1的配体可及性，作者将CCNE1的Asn112突变为Cys109（CCNE1-N112C），并证明该突变体可与共价配体相互作用，且能识别抑制CCNE1-N112C或CCNE1：CDK2复合物的化合物。X射线晶体学揭示CCNE1-N112附近的变构口袋可与可逆抑制剂结合，表明靶向CCNE1-N112C的抑制剂可能通过A环运动进行别构调节。该研究拓展了化学蛋白质组学在共价配体开发中的应用，为不含半胱氨酸的同源蛋白的活性口袋开发非共价配体提供了新思路。