CADD筛选PROTAC新思路：利用非马尔科夫动力学模型发现亚稳态蛋白-蛋白界面

本文介绍了利用非马尔科夫动力学模型在计算机辅助药物设计（CADD）中筛选PROTAC连接子的新方法。PROTAC技术通过设计双功能小分子诱导特定蛋白质的降解，尤其在靶向“不可成药”蛋白质方面显示出潜力。文章详细描述了基于全原子分子动力学和非马尔科夫动力学模型的计算方法，用于高效探索靶蛋白和E3连接酶之间的亚稳态蛋白-蛋白相互作用（PPIs）。该方法在KRAS癌症蛋白与VHL E3连接酶系统中成功实现了多种PPIs亚稳态的发现，并展示了其高热力学和动力学稳定性。通过与实验结果的对比，证明了该方法在预测PPIs方面的优越性。文章还讨论了筛选合适连接子设计的PPIs的原则，并提出了未来该技术在其他系统和分子胶水设计中的应用潜力。